Глимепирид-Тева таблетки 4 мг 30 шт

Механизм действия

Глимепирид главным образом снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в плазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-чувствительного калиевого канала, тем самым стимулируя высвобождение инсулина.

Фармакодинамика

У здоровых добровольцев время достижения максимального эффекта (C_min глюкозы в крови) составляло примерно 2–3 ч после приема однократных пероральных доз глимепирида. Эффекты глимепирида на уровни HbA1_c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальный уровень глюкозы были оценены в клинических испытаниях (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Абсорбция

Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых добровольцев и многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали, что C_max достигается через 2–3 ч после приема. При приеме глимепирида во время еды средняя C_max и AUC снижались на 8 и 9% соответственно.

Глимепирид не кумулирует в сыворотке после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не отличается у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом типа 2. Клиренс глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла 15–23 и 24–29% соответственно.

Распределение

После в/в введения здоровым добровольцам V_d — 8,8 л (113 мл/кг), а общий клиренс организма — 47,8 мл/мин. Связывание с белками превышало 99,5%.

Метаболизм

Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после в/в или перорального применения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (M1) и карбоксильное производное (M2). Изофермент CYP2C9 цитохрома P450 участвует в биотрансформации глимепирида в M1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M2 неактивен. У животных M1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень глюкозы в крови у человека.

Выведение

При пероральном приеме ¹⁴C-глимепирида тремя здоровыми мужчинами примерно 60% общей радиоактивности выделялось с мочой за 7 дней. На M1 и M2 приходилось 80–90% радиоактивности, выведенной с мочой. Отношение M1 к M2 в моче было приблизительно 3:2 у двух людей и 4:1 у одного человека. Примерно 40% общей радиоактивности было выведено с фекалиями. На M1 и M2 приходилось около 70% (соотношение M1 к M2 было 1:3) радиоактивности, выведенной с фекалиями. Исходное ЛС не было обнаружено в моче или фекалиях. После в/в введения дозы у пациентов не обнаружено значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1.

Особые группы пациентов

Гериатрические пациенты. Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом типа 2 ≤65 лет и пациентов >65 лет оценивалось в исследовании многократных доз при приеме глимепирида в дозе 6 мг ежедневно. Не было значительных различий в фармакокинетике глимепирида у двух возрастных групп. Средняя AUC в равновесном состоянии у пожилых пациентов была примерно на 13% ниже, чем у более молодых пациентов; средний клиренс с поправкой на массу тела у пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем у более молодых пациентов.

Пол. Не было различий у мужчин и женщин в фармакокинетике глимепирида, когда была сделана поправка на различия в массе тела.

Раса. Не проводилось исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых испытаниях глимепирида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижение HbA1_c было сопоставимым у белокожих (n=536), темнокожих (n=63) и латиноамериканцев (n=63).

Нарушение функции почек. В открытом исследовании однократную дозу глимепирида 3 мг применяли у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, оцениваемой по клиренсу креатинина: I группа состояла из 5 пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина >50 мл/мин), во II группу вошли 3 пациента с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20–50 мл/мин), а в III группу — 7 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке крови снижались по мере снижения функции почек, в III группе средняя AUC для M1 была в 2,3 раза выше и средняя AUC для M2 в 8,6 раза выше, чем соответствующие средние значения AUC в I группе. Кажущийся конечный T_1/2 глимепирида не изменялся, в то время как T_1/2 M1 и M2 увеличивался по мере снижения функции почек. Средняя экскреция с мочой M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% в I группе до 21,9% во II группе и 9,3% в III группе.

Нарушение функции печени. Неизвестно, влияет ли нарушение функции печени на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была должным образом оценена у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с ожирением. Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании однократной дозы с участием 28 пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали морбидным ожирением. У пациентов с морбидным ожирением T_max, клиренс и V_d глимепирида были аналогичны таковым в группе пациентов с нормальной массой тела, а C_max и AUC были ниже. Средние значения C_max, AUC_0–24, AUC_0–∞ глимепирида у пациентов с нормальной массой тела и морбидным ожирением составили (547±218) vs (410±124) нг/мл, (3210±1030) vs (2820 ± 1110) нг·ч/мл и (4000±1320) vs (3280±1360) нг·ч/мл соответственно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования у крыс при дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полноценном корме (примерно в 340 раз выше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела) в течение 30 мес не показали каких-либо доказательств канцерогенеза. У мышей применение глимепирида в течение 24 мес приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, эффект был дозозависимым и считался результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Не наблюдалось образования аденом у мышей при дозе 320 ppm в полноценном корме или 46–54 мг/кг массы тела/сут. Это примерно в 35 раз больше МРДЧ 8 мг 1 раз в день, исходя из площади поверхности тела.

Глимепирид не проявлял мутагенности в серии in vitro и in vivo тестов (тест Эймса, мутации в соматических клетках, хромосомные аберрации, внеплановый синтез ДНК и микроядерный тест у мышей).

Не выявлено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей при экспозиции до 2500 мг/кг (>1700 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении до 4000 мг/кг (примерно в 4000 раз больше МРДЧ, исходя из площади поверхности тела).

Клинические исследования

Монотерапия

В целом 304 пациента с диабетом типа 2, уже получавших терапию производными сульфонилмочевины, приняли участие в 14-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании по оценке безопасности и эффективности монотерапии глимепиридом. Пациенты прекратили терапию производными сульфонилмочевины, затем начался трехнедельный период вымывания с плацебо с последующей рандомизацией в 1 из 4 групп лечения: плацебо (n=74), глимепирид 1 мг (n=78), глимепирид 4 мг (n=76) и глимепирид 8 мг (n=76). Все пациенты, рандомизированные для приема глимепирида, начали принимать его в дозе 1 мг ежедневно. У пациентов, рандомизированных для приема глимепирида в дозах 4 или 8 мг, было проведено слепое принудительное титрование дозы глимепирида с недельными интервалами, сначала до 4 мг, а затем до 8 мг, пока доза была переносимой, до тех пор, пока не была достигнута рандомизированная доза. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 4 мг, достигли назначенной дозы на 2-й нед. Пациенты, рандомизированные для получения дозы 8 мг, достигли назначенной дозы на 3-й нед. После достижения уровня рандомизированной дозы пациенты должны были принимать глимепирид в этой дозе до 14 нед. Примерно 66% пациентов, получавших плацебо, завершили испытание по сравнению с 81% пациентов, получавших глимепирид 1 мг, и 92% пациентов, получавших глимепирид 4 или 8 мг. Лечение глимепиридом в дозах 1, 4 и 8 мг ежедневно обеспечивало статистически значимое улучшение HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

14-недельное испытание сравнения монотерапии глимепиридом с плацебо у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины¹

ЛС, влияющие на метаболизм глюкозы

Ряд ЛС влияет на  метаболизм глюкозы, и может потребоваться корректировка дозы глимепирида и особенно тщательный мониторинг гипогликемии или ухудшения гликемического контроля.

Ниже приведены примеры ЛС, которые могут усиливать глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, повышая предрасположенность и/или интенсивность гипогликемии: пероральные гипогликемические средства, прамлинтида ацетат, инсулин, ингибиторы АПФ, H₂-антигистаминные средства, фибраты, пропоксифен, пентоксифиллин, аналоги соматостатина, анаболические стероиды и андрогены, циклофосфамид, фенирамидол, гуанетидин, флуконазол, сульфинпиразон, тетрациклины, кларитромицин, дизопирамид, хинолоны и ЛС с высокой степенью связывания с белками, такие как флуоксетин, НПВС, салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, кумарины, пробенецид и ингибиторы МАО. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет развития гипогликемии. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля.

Ниже приведены примеры ЛС, которые могут ослаблять глюкозоснижающий эффект производных сульфонилмочевины, включая глимепирид, что приводит к ухудшению гликемического контроля: даназол, глюкагон, соматропин, ингибиторы протеазы, атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин), барбитураты, диазоксид, слабительные средства, рифампицин, тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики (например, эпинефрин, сальбутамол, тербуталин) и изониазид. При назначении этих ЛС пациенту, принимающему глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния пациента на предмет ухудшения гликемического контроля. При отмене этих ЛС у пациента, принимающего глимепирид, необходим тщательный мониторинг состояния на предмет развития гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин могут приводить либо к потенцированию, либо к ослаблению глюкозоснижающего эффекта глимепирида.

Как острое, так и хроническое употребление алкоголя может непредсказуемым образом потенцировать или ослаблять глюкозоснижающее действие глимепирида.

Признаки гипогликемии могут быть ослаблены или отсутствовать у пациентов, принимающих симпатолитики, такие как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин.

Миконазол

Сообщалось о возможном взаимодействии миконазола при приеме внутрь и производных сульфонилмочевины, приводящем к тяжелой гипогликемии. Неизвестно, происходит ли это взаимодействие с другими ЛФ миконазола.

Взаимодействие, опосредованное изоферментом CYP2C9 цитохрома P450

Возможно взаимодействие глимепирида и ингибиторов (например, флуконазол) и индукторов (например, рифампицин) изофермента CYP2C9 цитохрома P450.  Флуконазол может ингибировать метаболизм глимепирида, вызывая повышение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к гипогликемии. Рифампицин может индуцировать метаболизм глимепирида, вызывая снижение концентрации глимепирида в плазме, что может привести к ухудшению гликемического контроля.

Сопутствующее применение колесевелама

Колесевелам может снижать C_max в плазме и общую экспозицию глимепирида при их совместном применении. Однако абсорбция не снижается при применении глимепирида за 4 ч до колесевелама. Поэтому глимепирид следует принимать не менее чем за 4 ч до колесевелама.

Одновременное применение колесевелама и глимепирида приводило к снижению AUC_0–∞ и C_max глимепирида на 18 и 8% соответственно. При приеме глимепирида за 4 ч до колесевелама не было значимых изменений AUC_0–∞ и C_max глимепирида (6 и 3% соответственно).

Ацетилсалициловая кислота

В рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо плацебо, либо ацетилсалициловую кислоту по 1 г три раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. На 4-й день каждого периода исследования испытуемые принимали однократную дозу 1 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и глимепирида приводило к снижению средней AUC глимепирида на 34% и средней C_max глимепирида на 4%.

Циметидин и ранитидин

В рандомизированном открытом трехстороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали либо однократную дозу 4 мг только глимепирида, либо глимепирид с ранитидином (150 мг 2 раза в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день), или глимепирид с циметидином (800 мг в день в течение 4 дней, глимепирид принимали в 3-й день). Сочетанное применение циметидина или ранитидина с однократной пероральной дозой 4 мг глимепирида не показало значимого изменения абсорбции и распределения глимепирида.

Пропранолол

В рандомизированном двойном слепом двухпериодном перекрестном исследовании здоровым испытуемым давали либо плацебо, либо пропранолол по 40 мг 3 раза в день в течение всего периода лечения 5 дней. В 4-й день или каждый период исследования испытуемые получали однократную дозу 2 мг глимепирида. Дозы глимепирида разделяли 14-дневным периодом вымывания. Сочетанное применение пропранолола и глимепирида значительно увеличивало C_max, AUC и T_1/2 глимепирида на 23, 22 и 15% соответственно и снижало плазменный клиренс (Cl/f) глимепирида на 18%. Выведение M1 и M2 с мочой не изменялось.

Варфарин

В открытом двустороннем перекрестном исследовании здоровые добровольцы получали 4 мг глимепирида ежедневно в течение 10 дней. Разовые дозы варфарина 25 мг принимали за 6 дней до начала приема глимепирида и на 4-й день приема глимепирида. Одновременное применение глимепирида не изменяло фармакокинетику энантиомеров R- и S-варфарина. Какого-либо изменения связывания варфарина с белками плазмы не наблюдалось. Глимепирид приводил к статистически значимому снижению фармакодинамического ответа на варфарин. Уменьшение средней площади под кривой ПВ и максимальных значений ПВ во время лечения глимепиридом составило 3,3 и 9,9% соответственно и вряд ли будет иметь клиническое значение.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза — 1–2 мг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным риском развития гипогликемии (например, пожилым людям или пациентам с почечной недостаточностью) следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в день (см. «Меры предосторожности»). При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (на 1–2 мг, в зависимости от гликемического ответа пациента, в течение 1–2 нед). Максимальная доза — 8 мг 1 раз в сутки.

Симптомы: передозировка глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, может вызвать тяжелую гипогликемию.

Лечение: легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. При тяжелых гипогликемических реакциях требуется неотложная медицинская помощь и немедленное лечение. При тяжелой гипогликемии с комой, судорогами или неврологическими нарушениями возможно в/в введение глюкагона или глюкозы. Может потребоваться постоянное наблюдение и дополнительный прием углеводов, поскольку возможны повторные эпизоды гипогликемии после видимого клинического восстановления (см. «Меры предосторожности).

Реакция гиперчувствительности в анамнезе (см. «Меры предосторожности»).

Производные сульфонамида: у пациентов, у которых развивалась аллергическая реакция на производные сульфонамида, может развиться аллергическая реакция на глимепирид. Не следует применять глимепирид пациентам, у которых в анамнезе есть аллергическая реакция на производные сульфонамида.

Реакции гиперчувствительности, о которых сообщалось, включают кожные высыпания с/без зуда, а также более серьезные реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — С.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований глимепирида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не было отмечено увеличения частоты врожденных аномалий, но увеличение смертности плодов отмечалось у крыс и кроликов при дозах глимепирида в 50 раз (крысы) и 0,1 раз (кролики) выше МРДЧ (исходя из площади поверхности тела). Эта фетотоксичность, наблюдаемая только при дозах, вызывающих гипогликемию у матери, как полагают, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и сходна с отмечаемой для других препаратов сульфонилмочевины. Глимепирид следует применять во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку данные свидетельствуют о том, что отклонение от нормы уровня глюкозы в крови во время беременности ассоциировано с более высокой частотой врожденных аномалий, терапия при диабете во время беременности должна поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.

Нетератогенные эффекты. Сообщалось о длительной тяжелой гипогликемии (от 4 до 10 дней) у новорожденных, матери которых получали препараты сульфонилмочевины во время родов.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли глимепирид в грудное молоко. Во время пре- и постнатальных исследований у крыс значительные концентрации глимепирида присутствовали в грудном молоке самки и в сыворотке детенышей. У потомства крыс, подвергшихся воздействию высоких уровней глимепирида во время беременности и лактации, в постнатальном периоде развивались деформации скелета, состоящие из укорочения, утолщения и изгиба плечевой кости. Было установлено, что эти деформации скелета являются результатом вскармливания детенышей самками, подвергшимися воздействию глимепирида. На основании этих данных у животных и возможной гипогликемии у грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема глимепирида, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Следующие серьезные побочные реакции описаны более подробно ниже и в других разделах описания:

- гипогликемия (см. «Меры предосторожности»);

- гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).

В клинических испытаниях наиболее частыми побочными реакциями глимепирида были гипогликемия, головокружение, астения, головная боль и тошнота.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Примерно 2800 пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали глимепирид в контролируемых клинических испытаниях. В этих испытаниях около 1700 пациентов получали глимепирид в течение как минимум 1 года.

В таблице 3 суммированы побочные эффекты, кроме гипогликемии, о которых сообщалось в 11 объединенных плацебо-контролируемых испытаниях, независимо от того, считались ли они возможно или вероятно связанными с исследуемым ЛС. Продолжительность лечения составляла от 13 нед до 12 мес. Приведенные термины представляют те, которые встречались с частотой ≥5% у пациентов, получавших глимепирид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3

Одиннадцать объединенных плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью от 13 нед до 12 мес: побочные эффекты (исключая гипогликемию), возникавшие у ≥5% пациентов, получавших глимепирид, и с большей частотой, чем в группе плацебо¹