Ибранса
Извините, по вашему запросу ничего не нашлось
Нужна помощь с выбором?
В нашем колл-центре работают специалисты с медицинским образованием, средний стаж от 7 лет
+7 (495) 587-77-77Инструкция по применению Ибранса
Общие характеристики
Показания
Препарат Ибранса в сочетании с гормонотерапией показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2–):
- в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве 1-й линии терапии
- в сочетании с фулвестрантом у женщин, получавших предшествующую терапию
У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона — рилизинг гормона (ЛГРГ).
Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.
Всасывание
Значение максимальной концентрации (Сmax) палбоциклиба в целом достигается через 6–12 часов (Тmax) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46%. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и Сmax в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5–4,2).
Влияние приема пищи
При приеме натощак приблизительно в 13% популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.
По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUCinf и Сmax палбоциклиба повышались на 21% и 38% при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24%, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.
Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500–5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Среднее значение свободной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалось при нарушении функции печени. Значимые изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo при нарушении функции почек отсутствовали. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25%).
Метаболизм
Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [14С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5% от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8% от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.
Элиминация
У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [14С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6% от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1% от дозы), и 17,5% дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3% и 6,9% введенной дозы соответственно.
Возраст, пол и масса тела
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.
Применение у детей
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.
Применение у пожилых пациентов
Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.
Нарушение функции печени
Данные исследования фармакокинетики у пациентов с различной степенью нарушения функции печени показывают, что экспозиция свободного палбоциклиба (свободная AUCinf) снижалась на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и увеличивалась на 34% и на 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией печени. Пиковая экспозиция свободного палбоциклиба (свободная Сmax) увеличивалась на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией печени. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых у 40 пациентов имелось легкое нарушение функции печени по классификации Национального института онкологии (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) > ВГН или общий билирубин > 1,0–1,5×ВГН при любом уровне ACT), нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на фармакокинетику палбоциклиба.
Нарушение функции почек
Данные исследования фармакокинетики у пациентов с различными степенями нарушения функции почек показывают, что общая экспозиция палбоциклиба (AUCinf) увеличивалась на 39%, 42% и 31% при нарушении функции почек легкой (60 мл/мин ≤ КК <90 мл/мин), умеренной (30 мл/мин ≤ КК <60 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин) соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Пиковая экспозиция палбоциклиба (Сmax) увеличивалась на 17%, 12%, и 15% при нарушении функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией почек. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых у 73 пациентов имелось легкое нарушение функции почек и у 29 пациентов было умеренное нарушение функции почек, нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на фармакокинетику палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов, которым требовался гемодиализ, не исследовали.
Электрофизиология сердца
Влияние палбоциклиба на коррелированную величину интервала QT было оценено используя согласованные во времени электрокардиограммы оценивающие изменения исходных данных и соответствующих фармакокинетических данных у 77 пациентов с раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал интервал QT на любые клинически значимые величины в рекомендованной дозе в 125 мг в сутки (схема 3/1).
Ибранса: Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Палбоциклиб представляет собой пероральный высокоселективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность против люминальных типов рака молочной железы, в частности против ER-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов E2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ER-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления палбоциклиба и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.
Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузного статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклиба была описана у пациентов с сóлидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и здоровых добровольцев.
Всасывание. Среднее значение Сmах палбоциклиба в целом достигается через 4–8 ч после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46%. В диапазоне доз от 25 до 225 мг значения AUC и Сmах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов палбоциклиба 1 раз в сутки. При повторных приемах 1 раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон 1,5–4,2).
Влияние приема пищи. При приеме натощак приблизительно в 13% популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.
По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUC∞ и Сmах палбоциклиба повышались на 21 и 38% при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 и 27% при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 и 24%, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 ч до и через 2 ч после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.
Распределение. Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500–5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося Vd (Vz/F) составляло 2583 л (25%).
Метаболизм. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг 14С-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование являлись второстепенными путями. Основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с радиоактивным препаратом, был палбоциклиб, а основным циркулирующим метаболитом — конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5% от введенной дозы в выделениях организма. Большинство радиоактивности выводилось через метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с радиоактивным палбоциклибом, был его конъюгат с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8% от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9-клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.
Элиминация. У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний T1/2 из плазмы крови — 28,8 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу 14С-палбоциклиба, через 15 дней в среднем выводилось 91,6% от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1% от дозы), 17,5% дозы выводилось через почки. Выведенный в неизмененном виде палбоциклиб составлял в кале и моче 2,3 и 6,9% введенной дозы соответственно.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и масса тела. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, половая принадлежность не оказывала влияние на экспозицию палбоциклиба, также возраст и масса тела не оказывали клинически значимое влияние на экспозицию палбоциклиба.
Дети. Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.
Пожилые пациенты. Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.
Нарушение функции печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияние на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин >1,5×ВГН при любом уровне активности ACT) не исследовали.
Нарушение функции почек. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияние на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали.
Электрофизиология сердца
Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на ЧСС интервалом QT, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTcS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QTcS и концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой Cmax палбоциклиба в равновесном состоянии после приема согласно графику терапии (например 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема палбоциклиба, итого полный цикл — 28 дней) среднее увеличение QTcS составляло 5,6 мс, а верхняя граница одностороннего 95% ДИ — 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QT имеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияние палбоциклиба на ЧСС.
Лекарственное взаимодействие
Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A и ферментом сульфотрансферазой SULT2A1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A.
Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Ингибиторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг итраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению AUCinf и Сmax палбоциклиба приблизительно на 87% и 34% соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента CYP3A включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Сmax палбоциклиба на 85% и 70% соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора CYP3A) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает AUCinf и Сmax палбоциклиба на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.
Одновременный прием умеренных индукторов CYP3A (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32%. Умеренные ингибиторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.
Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал Сmax палбоциклиба на 41% и незначительно влиял на AUCinf (увеличивал на 13%) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.
Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал AUCinf и Сmax палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.
Влияние препарата Ибранса на другие лекарственные препараты
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A. зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUCinf и Сmax мидазолама на 61% и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.
Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.
In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2C19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и 3А4 при концентрациях, используемых в клинической практике.
Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.
Исследования белков-переносчиков in vitro
Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ — Р‑гликопротеина (P-gp, соматично), белка резистентности рака молочной железы (BCRP, соматично), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1В3 и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. In vitro, палбоциклиб обладает способностью ингибировать ОСТ1 при концентрациях, применяемых в клинической практике так же как и способностью ингибировать P-gp и BCRP в желудочно-кишечном тракте в предполагаемой клинической дозе.
Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.
Ибранса: Режим дозирования
Препарат Ибранса следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом.
Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней).
В сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг, один раз в сутки ежедневно на протяжении 28‑дневного цикла. У женщин в пре- или перименопаузе назначение палбоциклиба в комбинации с летрозолом всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ (см. раздел «Особые указания»).
В сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц. Перед началом и во время лечения палбоциклибом в сочетании с фулвестрантом, женщинам в пре- или перименопаузе необходимо назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой.
Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.
Модификация дозы
Модификация дозы препарата Ибранса рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.
Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3 (также разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).
Таблица 1. Рекомендуемые модификации дозы препарата Ибранса в случае нежелательных явлений
Передозировка
Антидот палбоциклиба неизвестен.
Медицинская помощь при передозировке препаратом Ибранса должна включать общую поддерживающую терапию.
Ибранса: Противопоказания к применению
- Повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
- Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин >1,5 × ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);
- Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) (применение при данном состоянии не изучалось);
- Необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);
- Беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
С осторожностью
Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.
Палбоциклиб не рекомендуется применять у беременных женщин и у женщин детородного возраста не использующие надежные методы контрацепции.
Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 21 дня или в течение 97 дней после ее завершения у женщин и мужчин соответственно.
Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.
Условия хранения
Условия реализации
По рецепту.
Особые указания
Женщины в пре- или перименопаузе
При назначении препарата Ибранса в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в пре- или перименопаузе обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ.
Нейтропения
В клинических исследованиях препарата Ибранса наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.
У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Paloma-1, Paloma-2) или фулвестрантом (Paloma-3) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1% и 10,6% соответственно.
Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12–700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях.
Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии.
Инфекции
Поскольку препарат Ибранса обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.
Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом или фулвестрант (54,7%) по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (36,9%). У 4,4% и 0,7% пациентов, получающих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (2,5% и 0% соответственно).
Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»).
Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.
Легочная эмболия
В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом (5%) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.
Репродуктивная функция
Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Ибранса следует рассмотреть возможность консервации спермы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Исследования по влиянию препарата Ибранса на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Ибранса испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.
Ибранса: Побочное действие
В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.
Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.
Таблица 4. Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях.