Линпарза 150 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 56 шт

Показания

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/ч, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 ч. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1.8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Всасывание

После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax) составляет 1.5 ч.

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) увеличивалось на 2.5 ч, а Cmax снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1.08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1.01; 1.16). Поэтому препарат Линпарза® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует Cmax. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4/5.

После приема внутрь 14C-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2В7 или изоферменты цитохрома CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450. Олапариб ингибировал UGT1А1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости. По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов CYP2C9 или CYP2C19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (IC50= 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или МRР2, является слабым ингибитором BCRP и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или МRР2.

Выведение

После однократного приема 14C-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а Cmax на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата Линпарза® не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а Cmax на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Линпарза® (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 15%, а Cmax на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 8%, а Cmax снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата Линпарза® не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось.

Фармакологическое действие

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1 или BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. При отсутствии вредных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза/сут не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на олапариб

Мощные и умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A

Метаболизм олапариба в основном происходит за счет изоферментов цитохрома CYP3A4/5. Одновременное применение олапариба с мощным ингибитором CYP3A итраконазолом повышало среднюю Cmax олапариба на 42% и среднюю AUC на 170%. Поэтому не рекомендуется совместное применение итраконазола, а также других мощных ингибиторов CYP3A, таких как телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир, с препаратом Линпарза® (см. раздел "Особые указания").

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A замедляет клиренс олапариба. Поэтому совместное применение олапариба с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A, в т.ч. ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

В случаях, когда требуется одновременное применение с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, дозу препарата Линпарза® следует уменьшить (см. раздел "Режим дозирования"). Кроме того, во время терапии препаратом Линпарза® не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, т.к. он является ингибитором CYP3A.

Мощные и умеренные индукторы изоферментов CYP3A

При совместном применении олапариба с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, Cmax олапариба снижалась на 71%, AUC - на 87%. Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с мощными индукторами CYP3A, в т.ч. фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными индукторами изоферментов CYP3A уменьшает AUC олапариба на 60%. Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A, в т.ч. бозентан, эфавиренз, этравирин, моданафил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется. При необходимости применения умеренного ингибитора CYP3A следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Линпарза® (см. раздел "Особые указания").

Влияние олапариба на другие препараты

Взаимодействие, опосредованное изоферментами CYP

In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать изофермент CYP3A4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента CYP3A4 in vivo. В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Линпарза®. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

В условиях in vitro была продемонстрирована индукция CYP1A2 и 2В6, при этом в случае изофермента CYP2B6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Линпарза® может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов.

Взаимодействие с белками-переносчиками лекарственных средств

Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до темно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "OP 100" на одной стороне.

1 таб.
олапариб 100 мг

Вспомогательные вещества экструдата: коповидон К28 - 230 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 3.33 мг.

Вспомогательные вещества, используемые после процесса экструзии: маннитол - 58.67 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 4 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 2910 (6 мПа*с) - 8.75 мг, макрогол 400 - 0.88 мг, титана диоксид - 3.74 мг, краситель железа оксид желтый - 0.64 мг.

8 шт. - блистеры алюминиевые (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Режим дозирования

Определение мутаций гена BRCA и других генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Линпарза®.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза®.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза®.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: у пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Линпарза®.

Дозы

Препарат Линпарза® доступен в виде таблеток дозировкой 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Линпарза®

Препарат Линпарза® также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению капсул. Препарат Линпарза® в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Линпарза® в форме таблеток (100 мг и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг). При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза/сут (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Применение у особых групп пациентов

Дети

Препарат Линпарза® противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Линпарза® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Линпарза® может применяться у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) без коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Линпарза® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Линпарза® не установлены.

Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

• нарушение функции почек тяжелой степени;

• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью);

• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);

• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторам изоферментов цитохрома CYP3A, нарушение функции почек средней степени тяжести.

Применение у детей

Противопоказание: дети и подростки в возрасте до 18 лет.

Ограничения для детей

Противопоказан

Применение у пожилых пациентов

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Ограничения для пожилых пациентов

Применяется с осторожностью

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказание: нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью).

Ограничения при нарушениях функции печени

Применяется с осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Олапариб противопоказан при беременности из-за его тератогенного и генотоксичного потенциала. Также следует избегать беременности женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, принимающих препарат Линпарза®. Исследований с участием беременных женщин не проводилось.

В случае наступления беременности на фоне приема препарата Линпарза® как женщиной, так и ее партнером мужского пола, следует проинформировать ее о возможном риске для плода и о возможном риске самопроизвольного прерывания беременности (см. раздел "Особые указания").

Контрацепция и тесты для выявления беременности

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза® (см. раздел "Особые указания"). Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала терапии, а также регулярно повторять во время терапии и через 1 месяц после приема последней дозы препарата.

Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость. Пациентам мужского пола следует пользоваться презервативами при половых контактах с беременными женщинами или женщинами с сохраненной репродуктивной функцией во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Линпарза®. Женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, также следует использовать эффективную контрацепцию, если у них сохранена репродуктивная функция (см. раздел "Особые указания"). Пациентам мужского пола не следует быть донорами спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Линпарза®.

Период грудного вскармливания

Данные о применении препарата Линпарза® в период грудного вскармливания отсутствуют. Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Нельзя исключить наличие риска для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Прием препарата Линпарза® противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Противопоказания").

Ограничения при беременности

Противопоказан

Ограничения при кормлении грудью

Противопоказан

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказание: нарушение функции почек тяжелой степени.

Ограничения при нарушениях функции почек

Применяется с осторожностью