Зидолам

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60–70% и 80–85% соответственно.

После применения комбинации зидовудин/ламивудин максимальные значения концентрации в плазме крови (C_max) зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95%) составили 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3–1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений t_max зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25–2,00) ч и 0,75 (0,50–2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (C_max, t_max) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения комбинированного препарата зидовудин/ламивудин независимо от приема пищи.

Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток комбинированного препарата зидовудин/ламивудин in vitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100% измельченной таблетки.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38%. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2–4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменном виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5–10%) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5’‑глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50–80% принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’‑амино-3’‑дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети

У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60–74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (C_SSmax) составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м² площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м² четыре раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC₂₄ = 40,0 ч×мкмоль/л или 10,7 ч×мкг/мл), аналогичной как при применении в дозе 200 мг шесть раз в сутки у взрослых (40,7 ч×мкмоль/л или 10,9 ч×мкг/мл).

У шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м² три раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м² два раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и C_max) в плазме крови при использовании режима дозирования два раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделенной на три приема.

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. В связи с этими различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сутки. При этой дозе будет достигнута средняя AUC_0‑12 в диапазоне примерно 3800–5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30% по сравнению с другими возрастными группами. В настоящее время ожидается появление дополнительных данных в поддержку этого заключения; доступные в настоящий момент данные не указывают на более низкую эффективность ламивудина в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин. Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудинрезистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в кодоне M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в позициях 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае — в мутации T69S с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также другим НИОТ. Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к ним in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к ЛС in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения. Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 нед. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание. Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина — 60–70%. После приема внутрь комбинации зидовудин + ламивудин С_max отмечались через 0,75 (0,5–2) и 0,5 (0,25–2) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) и 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T_1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (<36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими ЛС посредством их замещения в местах связывания с белками плазмы крови маловероятно. Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5'-глюкуронид зидовудина, при этом приблизительно 50–80% введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение. T_1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс — >70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, это подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

RxList.com

Фармакокинетика

Взрослые

Одна таблетка комбинации зидовудин + ламивудин была биоэквивалентна приему 1 табл. ламивудина (150 мг) плюс 1 табл. зидовудина (300 мг) после применения однократной дозы натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Ламивудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Приблизительно 70% в/в дозы ламивудина обнаруживается в моче в неизмененном виде. Метаболизм ламивудина является несущественным путем выведения (приблизительно 5% пероральной дозы через 12 ч), единственный известный метаболит у человека — транс-сульфоксидное производное.

Зидовудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Зидовудин элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого примерно в 3 раза больше AUC зидовудина. Почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида после перорального применения составляет 14 и 74% дозы соответственно. Второй метаболит — 3'-амино-3'-дезокситимидин - обнаруживается в плазме крови, AUC этого метаболита составляет пятую часть AUC зидовудина.

В организме человека ламивудин и зидовудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450.

Ниже суммированы фармакокинетические свойства ламивудина и зидовудина при приеме натощак.

Пероральная биодоступность, %: ламивудин (86±16) (N=12), зидовудин (64±10) (N=5).

Кажущийся V_d, л/кг: ламивудин (1,3±0,4) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=8).

Связывание с белками плазмы крови, %: ламивудин <36, зидовудин <38.

Среднее соотношение содержания в спинномозговой жидкости и плазме крови (диапазон): ламивудин 0,12 (0,04-0,47) (N=38, дети), зидовудин 0,6 (0,04–2,62) (N=39, взрослые).

Системный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,33±0,06) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=6).

Почечный клиренс, л/ч/кг: ламивудин (0,22±0,06) (N=20), зидовудин (0,34±0,05) (N=9).

T_1/2, приблизительный диапазон, ч: ламивудин 5–7, зидовудин 0,5–3.

Влияние пищи на абсорбцию комбинации ламивудин + зидовудин

Комбинацию ламивудин + зидовудин можно применять независимо от приема пищи, т.к. AUC ламивудина и зидовудина мало отличался после приема комбинации вместе с пищей и натощак у здоровых добровольцев (N=24).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Применение комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалось.

Беременность. Фармакокинетика ламивудина исследовалась у 36 беременных женщин в ходе 2 клинических испытаний, проводившихся в Южной Африке. Изменения фармакокинетики были схожими с наблюдаемыми у небеременных взрослых женщин и женщин в послеродовом периоде. Близкие концентрации ламивудина наблюдались в материнских, неонатальных и пуповичных образцах сыворотки крови. Фармакокинетика зидовудина изучалась в 1-й фазе испытаний у 8 женщин в последнем триместре беременности и была схожей с наблюдаемой у небеременных взрослых женщин. Концентрация зидовудина в неонатальной плазме крови при рождении, соответствующая пассивному переносу ЛС через плаценту, практически совпадала с его концентрацией в материнской плазме.

Имеются ограниченные данные о том, что поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных женщин не влияла на фармакокинетику зидовудина.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пол. На основании доступной информации, имеющейся для отдельных компонентов данной комбинации, не существует значительных или клинически значимых различий при применении комбинации зидовудин + ламивудин у пациентов разного пола.

Раса. На основании доступной информации, имеющейся для ламивудина, не существует значительных или клинически значимых различий в фармакокинетике ламивудина у пациентов разной расы. Фармакокинетика зидовудина у пациентов разной расы не определялась.

Поскольку препарат Зидолам содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий между ламивудином и зидовудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина. Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома P₄₅₀ (например. CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируется основными ферментами P₄₅₀, маловероятно.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых необходимо соблюдать осторожность.

Препарат Зидолам принимается внутрь, независимо от приема пищи.

Терапию препаратом Зидолам должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ‑инфекции.

Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая. Для лечения пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.

В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидолам (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Особые группы пациентов

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза препарата Зидолам — по 1 таблетке два раза в сутки.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза препарата Зидолам — ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза препарата Зидолам — ½ таблетки два раза в сутки.

Режим дозирования для детей с массой 14–30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании и подтвержден данными клинических исследований, в которых применялись ламивудин и зидовудин в качестве монотерапии. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Дети с массой тела менее 14 кг

Применение препарата Зидолам у детей с массой тела менее 14 кг противопоказано, так как невозможно провести коррекцию доз с учетом веса ребенка.

У таких пациентов следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина в соответствии с назначенной дозой этих препаратов.

Пациенты пожилого возраста

Специфические данные по применению препарата Зидолам у лиц пожилого возраста отсутствуют, однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, такие как нарушение функции почек и изменение гематологических показателей.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у этих пациентов рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.

Пациенты с гематологическими нежелательными реакциями

При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку коррекция дозы препарата Зидолам невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Симптомы

Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.

-     Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата;

-     Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Препарат с фиксированной комбинацией доз Зидолам не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, так как в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидолам (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина, в виде таблеток или раствора для приема внутрь (см. раздел «Способ применения и дозы»):

-     нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

-     тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);

-     дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

Фертильность

Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют.

Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.

Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии плода (для каждого из препаратов — более 3000 исходов после воздействия при применении во время первого триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Зидолам у человека риск врожденных патологий маловероятен. Действующие вещества препарата Зидолам могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зидолам, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция

В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Ламивудин и зидовудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженных в сыворотке крови.

На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24‑недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.

После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированными женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Отпускают по рецепту.

Ниже представлены особые указания, касающиеся зидовудина и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к препарату Зидолам.

При необходимости коррекции дозы рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. В таких случаях лечащему врачу следует обратиться к отдельным инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Препарат Зидолам не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Зидолам или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Зидолам, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4–6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1–3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зидолам, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Зидолам коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение ламивудином и зидовудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Зидолам.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Зидолам необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зидолам для лечения любого пациента (в особенности — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита C, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известна как пневмоцистная пневмония, ПП). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита B (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита B доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность комбинации зидовудина с ламивудином не были установлены у пациентов с выраженным сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Зидолам у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита B в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит C

Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ‑инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидолам на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидолам.

Нежелательные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в комбинации. Для многих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением зидовудина, ламивудина или иных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются результатом основного заболевания. Поскольку в состав препарата Зидолам входят зидовудин и ламивудин, можно ожидать появления описанных ниже нежелательных реакций указанного типа и тяжести, ассоциированных с каждым из этих компонентов. В настоящее время отсутствуют данные о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает повышенной токсичностью.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином. Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зидолам пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидолам следует прекратить.

Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной АРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом фиксированной комбинации ламивудин/зидовудин, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: гиперлактатемия.

Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.

Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм³. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина B₁₂ в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Психические расстройства

Редко: тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.

Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебо-контролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• B20-B24 - БОЛЕЗНЬ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА [ВИЧ]

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, с гравировкой "H" и риской с одной стороны и "2" с другой; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
зидовудин 300 мг
ламивудин 150 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 258.75 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.75 мг, магния стеарат - 7.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 30 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай белый YS-1-7003 - 15 мг, в т. ч. гипромеллоза 2910 (Е 464) - 59.75%, титана диоксид (Е 171) - 31.25%, макрогол 400 - 8%, полисорбат 80 (Е 433) - 1%.

60 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.