Вифенд

Показания

Инвазивный аспергиллез. Кандидемия у пациентов без нейтропении. Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei). Кандидоз пищевода. Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза). Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации при одновременном применении Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Сmах эфавиренза 38% AUC эфавиренза 44% Сmах вориконазола 61% AUC вориконазола 77% Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки* Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза AUC эфавиренза 17% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола 23% AUC вориконазола 7% Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Луразидон [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона. Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Налоксегол [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки     Сmах вориконазола 69% AUC вориконазола 78% Сmах рифабутина 195% AUC рифабутина 331% Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола 104% AUC вориконазола 87% Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] Сmах вориконазола 93% AUC вориконазола 96% Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Сmах и AUC ритонавира Сmах вориконазола 66% AUC вориконазола 82% Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* Сmах ритонавира 25% AUC ритонавира 13% Сmах вориконазола 24% AUC вориконазола 39% Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Ргликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Согласно данным независимого исследования: AUC0- вориконазола 59% Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Толваптан [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана. Противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Венетоклакс [субстрат CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса. Одновременное применение вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел "Противопоказания"). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности. Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] Сmах вориконазола 57% AUC вориконазола 79% Изменения Сmах и AUC флуконазола не установлены Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки Сmах вориконазола 49% AUC вориконазола 69% Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* Сmах фенитоина 67% AUC фенитоина 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола 34% AUC вориконазола 39% Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19] Сmах вориконазола 39% AUC0-12 вориконазола 44% C12 вориконазола 51% Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола. Глаздегиб [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты изофермента CYP3A4] (например, акситиниб, босутиниб, кабозантиниб, церитиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы. Антикоагулятны Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Эзопиклон [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона. Рекомендуется снижение дозы эзопиклона. Бензодиазепины [субстраты изофермента CYP3A4] Согласно данным независимого исследования: AUC0- мидазолама в 3,6 раза Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза) Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь) Согласно данным независимого исследования: Cmax мидазолама в 3,8 раза AUC0- мидазолама в 10,3 раза Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам) Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Согласно данным независимого исследования: Сmах сиролимуса в 6,6 раз AUC0- сиролимуса в 11 раз Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эверолимус [также субстрат Рgp] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса (см. раздел "Особые указания"). Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) Сmах циклоспорина 13% AUC циклоспорина 70%            При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (0,1 мг/кг однократно) Сmах такролимуса 117% AUC такролимуса 221% При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) Согласно данным независимого исследования: Сmах оксикодона в 1,7 раз AUC0- оксикодона в 3,6 раз Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4] Сmах R-метадона (активного метаболита) 31% AUC R-метадона (активного метаболита) 47% Сmах S-метадона 65% AUC S-метадона 103% Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно)       Сmах S-ибупрофена 20% AUC0- S-ибупрофена 100% Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. Диклофенак (50 мг однократно) Сmах диклофенака 114% AUC0- диклофенака 78% Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] Сmах омепразола 116% AUC омепразола 280% Сmах вориконазола 15 % AUC вориконазола 41 % Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) Сmах этинилэстрадиола 36% AUC этинилэстрадиола 61% Сmах норэтистерона 15% AUC норэтистерона 53% Сmах вориконазола 14% AUC вориконазола 46% Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) Согласно данным независимого исследования: AUC0- алфентанила в 6 раз Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) Согласно данным независимого исследования: AUC0-  фентанила в 1,34 раза Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина. Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. Третиноил [субстрат изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии). Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены. Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] Сmах вориконазола 18% AUC вориконазола 23% Коррекции дозы не требуется Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Ргликопротеина] Сmах дигоксина AUC дигоксина Коррекции дозы не требуется Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Сmах индавирина AUC индавирина Сmах вориконазола AUC вориконазола Коррекции дозы не требуется Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг один раз в сутки) Сmах и AUC вориконазола Коррекции дозы не требуется Сmах и AUC вориконазола Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы] Сmах микофеноловой кислоты AUC микофеноловой кислоты Коррекции дозы не требуется Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] Сmах преднизолона 11% AUC0- преднизолона 34% Коррекции дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел "Особые указания"). Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] Сmах и AUC вориконазола Коррекции дозы не требуется Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (), выше () или ниже () интервала 80%-125%. * Взаимное воздействие. AUC, AUCt, AUC0- - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно. Фармацевтическая несовместимость Вориконазол несовместим с 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна. Препарат Вифенд нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры. Инфузию препарата Вифенд не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10% Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера. Препарат Вифенд не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе "Инструкция по приготовлению раствора для инфузий".

Режим дозирования

Препарат Вифенд не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел "Побочное действие"). Взрослые пациенты Назначение препарата Вифенд следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд:   Внутривенно Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих пациентов 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp./другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидоз пищевода Не установлено 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Подбор дозы для внутривенного введения При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Нарушение функции почек У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина