Бивалос

Порошок от белого до бледно-желтого цвета.

При растворении порошка в воде образуется непрозрачная суспензия белого цвета.

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость ЛС). Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, включая женщин пожилого возраста.

Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы.

Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из организма человека почками.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (19–27%). Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после разового приема 2 г препарата. Css достигается через 2 нед терапии. Прием стронция ранелата вместе с пищей, пищевыми добавками и препаратами кальция уменьшает биодоступность стронция примерно на 60–70% по сравнению с уровнем биодоступности при употреблении препарата через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи, препаратов и пищевых добавок кальция как до, так и после приема препарата Бивалос®. Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какого-либо влияния на абсорбцию стронция.

Распределение

Vd стронция — примерно 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 мес), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Биотрансформация

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома Р450.

Элиминация

Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный T1/2 стронция — примерно 60 ч. Стронций выделяется почками и через ЖКТ. Плазменный клиренс стронция — примерно 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс — примерно 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Данные по фармакокинетике в этой целевой популяции свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.

Пациенты с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (Cl креатинина 30–70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере снижения Cl креатинина (примерно на 30% при значениях Cl креатинина в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию плазменной концентрации стронция. В клинических исследованиях у 85% больных Cl креатинина составлял от 30 до 70 мл/мин, и у 6% — <30 мл/мин на момент включения, при этом среднее значение Cl креатинина составляло около 50 мл/мин. Таким образом, коррекция дозы препарата у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, что они не изменяются у этой группы пациентов.

В исследованиях in vitro стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат в основном абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут длительностью до 60 мес в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани (см. «Фармакокинетика») и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы обусловливают примерно 50% прироста показателя МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос® в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения показателя МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос®.

В исследованиях, подтвердивших способность препарата Бивалос® уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших препарат Бивалос®, по сравнению с исходным значением — для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для шейки бедренной кости на 2% в год; через 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13–15% и 5–6% соответственно, по данным различных исследований.

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения отмечалось повышение показателей биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции ЩФ и C-терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузного остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

В ходе исследований с участием более 6,5 тыс женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос® на предотвращение переломов.

Было показано, что применение препарата Бивалос® уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38%. Также терапия препаратом Бивалос® по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос® по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST® и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36.

Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос® в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в т.ч. и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и показателем МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшало риск первого перелома позвонков на 72%.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-балла индекса МПКТ шейки бедренной кости в пределах ≤3 СО) в возрасте старше 74 лет прием препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность применения препарата Бивалос® для лечения остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе 2-летнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст пациентов составил 72,7 года, среднее значение Т-балла показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника — 2,6; 28% с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 мес после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 мес терапии препаратом Бивалос® показано статистически значимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5,32%; р <0,001), сходные значения отмечались в ходе исследований по изучению действия препарата Бивалос® на предотвращение переломов у женщин в постменопаузе.

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р <0,001) отмечалось через 12 мес после начала терапии препаратом Бивалос®.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется контролировать функцию почек. При развитии тяжелой почечной недостаточности вопрос о продолжении лечения препаратом Бивалос® должен решаться в индивидуальном порядке.

В клинических исследованиях было отмечено увеличение частоты развития ВТЭ, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии (см. «Побочные действия»). Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической операции.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче, должны использоваться такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Наличие в препарате Бивалос® вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией (редко встречающимся нарушением обмена веществ).

Лечение препаратом Бивалос® следует прекратить при развитии тяжелых аллергических реакций.

На фоне применения препарата Бивалос® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, в т.ч. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. «Побочные действия»). DRESS-синдром проявляется появлением сыпи, лихорадкой, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос® до развития данного побочного эффекта, как правило, составляло 3–6 нед. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала терапии ГКС. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене ГКС.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить прием препарата Бивалос®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Пациентам, прекратившим прием препарата Бивалос® из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию данным препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной скорости психофизических реакций

Не влияет.

в саше по 2 г; в пачке картонной 7, 14, 28, 56, 84 или 100 саше.

лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в т.ч. перелома шейки бедра);

лечение остеопороза у мужчин с целью снижения риска переломов.

Препарат Бивалос® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

Клинические данные по применению стронция ранелата в период беременности отсутствуют.

Не отмечалось воздействия препарата Бивалос® на репродуктивную функцию в исследованиях на животных.

В экспериментах на животных назначение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства.

В случае возникновения беременности на фоне приема препарата Бивалос® лечение должно быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком. Препарат Бивалос® не должен назначаться женщинам, кормящим грудью.

Безопасность применения препарата Бивалос® изучалась в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 пациентов.

Безопасность препарата подтверждена в ходе проведения исследования с участием женщин с постменопаузным остеопорозом, длительно принимавших (продолжительность лечения достигала 60 мес) стронция ранелат в дозе 2 г/сут, средний возраст пациенток на момент включения в исследование составлял 75 лет, 23% пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет.

Общая частота побочных реакций при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой в группе пациенток, получавших плацебо, при этом побочные реакции препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начале терапии, и впоследствии частота этих побочных реакций достоверно не различалась в группах, получавших плацебо и стронция ранелат.

Далее приводится список побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, связь которых с приемом стронция ранелата, по меньшей мере, нельзя исключить. Частота представлена по сравнению с группой плацебо в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); крайне редко (<1/10000) и неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, нарушение сознания, потеря памяти; нечасто — судороги.

Со стороны кровеносной системы: часто — венозная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, неоформленный стул.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — дерматит, экзема.

Достоверных различий по характеру нежелательных явлений в группах пациенток моложе и старше 80 лет на момент включения в исследование отмечено не было.

В клинических исследованиях было показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила 0,7% в течение 5 лет наблюдения при относительном риске 1,4 (95% ДИ 1,0; 2,0) по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Лабораторные показатели. Транзиторные острые подъемы концентрации мышечной фракции креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 3 раза превышавшие ВГН, отмечались с частотой 1,4 и 0,6% в группах пациенток, получавших стронция ранелат и плацебо соответственно. В большинстве случаев концентрация КФК самостоятельно возвращалась к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос® без изменения терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

Со стороны ЖКТ: неустановленной частоты — рвота; боль в животе; поражение слизистой оболочки полости рта, в т.ч. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неустановленной частоты — кожные реакции гиперчувствительности, в т.ч. сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек; тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (см. «Особые указания»); алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: неустановленной частоты — мышечный спазм, миалгия, боль в костях, артралгия и боль в конечностях.

Психические расстройства: неустановленной частоты — спутанность сознания.

Со стороны гепатобилиарной системы: неустановленной частоты — повышение активности печеночных трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Общие расстройства и симптомы: неустановленной частоты — периферические отеки, гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Со стороны органов дыхания: неустановленной частоты — гиперреактивность бронхов.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: неустановленной частоты — недостаточность костного мозга, эозинофилия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), лимфаденопатия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также ЛС и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60–70%. В этой связи прием стронция ранелата и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 ч (см. «Фармакокинетика»).

Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что назначение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема, так и одновременно с приемом стронция ранелата вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%), в то время как при назначении антацидного препарата через 2 ч после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее чем через 2 ч после приема стронция ранелата. Однако на практике данная схема приема лекарств неудобна, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и стронция ранелата.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового рядов, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции этих антибиотиков. В связи с этим не рекомендуется одновременно принимать указанные ЛС. С целью предотвращения подобного взаимодействия, при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронцием ранелатом следует приостановить.

При комбинированном назначении стронция ранелата с пищевыми добавками или препаратами витамина D какого-либо взаимодействия установлено не было.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия или повышения уровня стронция ранелата в крови при сочетанном применении стронция ранелата со следующими ЛС: НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например парацетамол), блокаторы гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы, диуретики, сердечные гликозиды (в т.ч. дигоксин), органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, БКК, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, селективные бета2-адреномиметики, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

Внутрь.

Рекомендуемая доза — 2 г/сут (содержимое одного саше). В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос® предполагается принимать в течение длительного времени.

Препарат рекомендуется принимать перед сном. Можно принять горизонтальное положение сразу после приема препарата.

Препарат Бивалос® следует принимать в виде суспензии, для получения которой необходимо высыпать порошок из саше в стакан, добавить воды и перемешать до равномерного распределения порошка в воде.

Несмотря на то что исследования продемонстрировали стабильность стронция ранелата в виде суспензии на протяжении 24 ч, суспензию рекомендуется употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с тем, что пища, препараты и пищевые добавки кальция, молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов, пищевых добавок или препаратов кальция (см. «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Пациентам, принимающим Бивалос®, необходимо дополнительно назначать препараты и/или пищевые добавки кальция и витамина D при недостаточном поступлении этих веществ с пищей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Бивалос® была изучена у пациенток различного возраста в постменопаузе (максимальный возраст при включении в исследование составил 100 лет).

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–70 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) препарат Бивалос® следует назначать с осторожностью (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Применение при печеночной недостаточности

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение у детей и подростков

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос® у детей и подростков не изучалась, в связи с чем назначать данный препарат пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

При изучении применения стронция ранелата в дозе 4 г/сут в течение 25 дней в группе здоровых женщин в постменопаузе была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случаях передозировки препарата в ходе клинических исследований (до 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 сут) клинически значимых побочных явлений не отмечалось.

С целью уменьшения абсорбции активного вещества в ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов.

В случае значительного превышения рекомендуемой дозы необходимо вызвать рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

известная гиперчувствительность к стронция ранелату и/или любому из компонентов препарата;

детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по применению).

С осторожностью: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин); у пациентов с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в т.ч. с эпизодами ВТЭ в анамнезе.