Ивабрадин 5 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 56 шт

Сердечная недостаточность у взрослых пациентов (снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности у взрослых пациентов со стабильной симптоматической ХСН с фракцией выброса левого желудочка ≤35%, синусовым ритмом и ЧСС в покое ≥70 уд./мин, а также у получающих максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов или имеющих противопоказания к их применению) и детей (лечение стабильной симптоматической сердечной недостаточности, вызванной дилатационной кардиомиопатией у детей 6 мес и старше с синусовым ритмом и повышенной ЧСС).

Механизм действия

Ивабрадин — селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.

Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. «Побочные действия»).

Фармакодинамика

Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС (т.е. большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения  электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).

Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.

Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6–50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.

Фармакокинетика

C_max и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема натощак T_max ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.

Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20–40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.

Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а V_ss составляет примерно 100 л.

Метаболизм и экскреция

Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного CYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется CYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным T_1/2 2 ч и эффективным T_1/2 примерно 6 ч.

Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ч, почечный — примерно 4,2 л/ч, при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или C_max) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46–133 превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ.

Клинические исследования

Сердечная недостаточность у взрослых пациентов

Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.

Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% — III класс и 2% — IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50–60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.

Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.

Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1

Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT

Влияние одновременно принимаемых препаратов (ингибиторы, субстраты, индукторы CYP3A4 и другие одновременно принимаемые ЛС) на фармакокинетику ивабрадина изучали в нескольких исследованиях с однократным и многократным введением.

Взаимодействия с участием изоферментов CYP450

Ивабрадин в основном метаболизируется с участием CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов CYP3A4 — снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов CYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.

Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов CYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок (см. «Меры предосторожности»).

Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов CYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.

ЛС с отрицательным хронотропым эффектом

Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.

Другие ЛС

Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.

Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.

Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений C_max и AUC_inf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83–1,15) и 1,02 (0,86–1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.

Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма

Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.

Перорально, рекомендуемая начальная доза у взрослых составляет 5 мг 2 раза в день во время еды. Через 2 нед необходимо оценить состояние пациента и скорректировать дозу для достижения ЧСС в покое от 50 до 60 уд./мин. Максимальная доза составляет 7,5 мг 2 раза в сутки. У пациентов с дефектами проводимости в анамнезе или у которых брадикардия может привести к нарушению гемодинамики, начальная доза составляет 2,5 мг 2 раза в день.

Симптомы: передозировка может привести к развитию тяжелой и продолжительной брадикардии.

Лечение: в случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.

Острая декомпенсированная сердечная недостаточность; клинически значимая гипотензия; синдром слабости синусного узла; синоатриальная блокада или AV-блокада 3-й степени, если нет работающего кардиостимулятора по требованию; клинически значимая брадикардия (см. «Меры предосторожности»); тяжелая печеночная недостаточность; зависимость от кардиостимулятора (ЧСС поддерживается исключительно кардиостимулятором) (см. «Взаимодействие»); одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению ивабрадина у беременных женщин не проводились. Основываясь на данных, полученных на животных, ивабрадин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ивабрадина беременным крысам во время органогенеза в дозе, обеспечивающей 1–3-кратную экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ, приводило к эмбриофетальной токсичности и тератогенности, проявляющейся аномальной формой сердца, межжелудочковым дефектом перегородки и сложными аномалиями первичных артерий. С этими тератогенными эффектами у крыс была связана повышенная постнатальная смертность. У беременных кроликов повышенная постимплантационная потеря была отмечена при воздействии (AUC_0–24), в 5 раз превышающем воздействие на человека при МРДЧ. Более низкие дозы не тестировались на кроликах. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной популяции неизвестен. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков у населения США в целом составляет от 2 до 4%, а расчетный риск выкидыша составляет от 15 до 20% при клинически подтвержденных беременностях.

Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.

Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.

Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24).

Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сопоставляться ​​с таковой, полученной в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин

1 таблетка содержит:

действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид - 5,390 мг (в пересчете на ивабрадин - 5,000 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;

состав оболочки: для дозировки 5 мг - Опадрай желтый 32К220073 (гипромеллоза (гид-роксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е172);