Респисальф 50 мкг+500 мкг/доза капсулы с порошком для ингаляций 60 шт + устройство для ингаляций

Препарат Респисальф^® предназначен для регулярного лечения бронхиальной астмы, если показана комбинированная терапия β₂‑адреномиметиком длительного действия и ингаляционным глюкокортикостероидом:

-        у пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами при периодическом использовании β₂‑адреномиметика короткого действия,

Или

-        пациентам с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным глюкокортикостероидом и β₂‑адреномиметиком длительного действия,

Или

-        в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой при наличии показаний к назначению ГКС для достижения контроля над заболеванием.

Препарат Респисальф^® предназначен для поддерживающей терапии при ХОБЛ со значением объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Нет данных, свидетельствующих, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат влияют на фармакокинетику друг друга, и поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Респисальф^® можно рассматривать по отдельности.

Исследование, проведенное с участием 15 здоровых добровольцев, которые одновременно получали салметерол (ингаляционное введение 50 мкг два раза в сутки) и ингибитор изофермента CYP3A4 — кетоконазол (пероральный прием 400 мг один раз в сутки) в течение 7 дней, показало значительное превышение концентрации салметерола в плазме крови (увеличение C_max в 1,4 раза и AUC в 15 раз). Не отмечалось увеличения накопления салметерола при приеме повторных доз. У 3 пациентов лечение было отменено из-за удлинения интервала QTc или учащенного сердцебиения с синусовой тахикардией. У остальных 12 пациентов одновременное применение салметерола и кетоконазола не оказало клинически значимого эффекта на частоту сердечных сокращений, уровень калия в крови или длительность интервала QTc (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Всасывание

Салметерол: действует местно в легочной ткани, и поэтому его содержание в плазме не является показателем терапевтических эффектов.

Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметеролом в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 100 пг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных уровней, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдалось неблагоприятных воздействий при длительном регулярном применении препарата (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей.

Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора (при использовании комбинации салметерола и флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5,3% от номинальной дозы). У пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, но затем замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад с системную абсорбцию вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма; биодоступность из желудочно-кишечного тракта составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Распределение

Нет данных о распределении салметерола.

Флутиказона пропионат имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р₄₅₀ до альфа-гидроксисалметерола путем анафилактического окисления. При исследовании с повторным дозированием салметерола и эритромицина у здоровых добровольцев отсутствовали клинически значимые изменения фармакодинамических эффектов при приеме 500 мг эритромицина 3 раза в сутки. Однако исследование взаимодействия салметерола и кетоконазола показало значительное увеличение концентрации салметерола в плазме крови (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р₄₅₀ до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выведение

Нет данных о выведении салметерола.

Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин), и конечным периодом полувыведения, равным примерно 8 ч. Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0,2%), в виде метаболита почками выводится менее 5% дозы.

Выводится через желудочно-кишечный тракт, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита.

Комбинация бета-адренергического бронхолитика длительного действия и ГКС.

Механизм действия

Механизмы действия, описанные ниже для отдельных компонентов, применимы к комбинации салметерол + флутиказон. Компоненты этой комбинации относятся к разным классам ЛС, которые оказывают различное влияние на клинические, физиологические воспалительные показатели бронхиальной астмы.

Салметерол

Салметерол является селективным бета₂-агонистом длительного действия. Исследования in vitro показали, что салметерол по крайней мере в 50 раз более селективен в отношении бета₂-адренорецепторов, чем альбутерол. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы преобладают в сердце, в сердце человека также есть бета₂-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренорецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но их наличие повышает вероятность того, что даже селективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце.

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая салметерол, по крайней мере частично обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, катализирующего превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и торможение высвобождения медиаторов, опосредующих реакции  гиперчувствительности немедленного типа, в особенности из тучных клеток.

Испытания in vitro показывают, что салметерол является сильным и длительным ингибитором высвобождения таких медиаторов тучных клеток, как гистамин, ЛТ и ПГD₂, из легких человека. Салметерол ингибирует экстравазацию белков плазмы, вызванную гистамином, и накопление эозинофилов в легких морских свинок, вызванное фактором, активирующим тромбоциты, при ингаляционном введении. У людей однократные дозы салметерола, введенные путем ингаляции, ослабляют бронхиальную гиперреактивность, вызванную аллергеном.

Флутиказон

Флутиказон — синтетический трифторированный ГКС с противовоспалительной активностью. In vitro было показано, что флутиказон обладает сродством к глюкокортикоидным рецепторам человека, которое в 18 раз выше, чем у дексаметазона, почти в 2 раза выше, чем у активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата, и более чем в 3 раза выше, чем у будесонида. Данные, полученные при помощи анализа сужения сосудов методом Маккензи у человека, согласуются с этими результатами. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Воспаление является важным компонентом в патогенезе астмы. Было показано, что ГКС обладают широким спектром действия на множество типов клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторов (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующих в воспалении. Эти противовоспалительные свойства ГКС способствуют их эффективности при бронхиальной астме.

Фармакодинамика

Комбинация салметерол + флутиказон

Добровольцы

Сердечно-сосудистые эффекты. Поскольку системные фармакодинамические эффекты салметерола обычно не проявляются в терапевтической дозе при ингаляции, для получения измеряемых эффектов использовали более высокие дозы. Проведены четыре плацебо-контролируемых перекрестных исследования с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением кумулятивных доз от 42 до 336 мкг ингаляций салметерола, получаемого отдельно или в комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), салметерола (21 мкг) или флутиказона (220 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона (220 мкг) или флутиказона в дозе 1010 мкг, введенного в/в.

В этих исследованиях измеряли частоту пульса, АД, интервал QTc, уровень  глюкозы и/или калия. Сравнимые или более низкие эффекты наблюдались для комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг по сравнению с комбинациями в других дозах или только салметеролом. Влияние салметерола на частоту пульса и уровень калия не изменялось при применении различных количеств флутиказона.

Действие на  ГГНС. Потенциальное влияние салметерола на действие флутиказона на ГГНС также оценивалось в трех из этих исследований. По сравнению с ингаляционным применением флутиказона, комбинация салметерол + флутиказон оказывала меньшее влияние на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой и меньшее или сопоставимое влияние на уровень кортизола в сыворотке крови в течение 24 ч. В этих перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев все дозировки салметерол + флутиказон оказывали сходное воздействие на уровень кортизола в моче и сыворотке крови.

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. В клинических исследованиях комбинации салметерол + флутиказон с участием взрослых и подростков 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой, системные фармакодинамические эффекты салметерола (частота пульса, АД, интервал QTc, уровни калия и глюкозы) были такими же или немного ниже у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, по сравнению с получившими ингаляции салметерола в дозе 21 мкг. У 61 взрослого и подростка с бронхиальной астмой, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг или 21 + 115 мкг), непрерывный 24-часовой ЭКГ-мониторинг проводился после приема первой дозы и 12 нед терапии 2 раза в день; клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (2 ингаляции дважды в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (1 ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой астмы. Не было отмечено заметных изменений по сравнению с исходным уровнем в отношении  QTc, ЧСС, сАД и дАД.

Действие на  ГГНС. В четырехстороннем перекрестном исследовании с участием  13 пациентов с бронхиальной астмой сравнивали фармакодинамику в состоянии равновесия после 4 нед применения 2 раза в день двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 115 мкг), одной ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг, двух ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и плацебо. Значительных различий в AUC кортизола в сыворотке крови между активными препаратами и плацебо не наблюдалось. Среднее отношение AUC кортизола в сыворотке крови за 12 ч при сравнении с плацебо варьировало от 0,9 до 1,2. Статистически или клинически значимого увеличения ЧСС или интервала QTc не наблюдалось при применении ни одного из активных препаратов по сравнению с плацебо.

В 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и салметерола в дозе 21 мкг, а также с применением плацебо. Все препараты назначали в виде двух ингаляций 2 раза в день. После 12 нед лечения среднее геометрическое отношение экскреции кортизола с мочой по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для комбинации салметерол + флутиказон и флутиказона и 1 для плацебо и салметерола. Кроме того, способность увеличивать выработку кортизола в ответ на стресс, оцененная по 30-минутной стимуляции косинтропином у 23–32 пациентов в каждой группе лечения, сохранялась у большинства из них и была сходной в разных группах лечения. У трех пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг), после применения наблюдалась аномальная реакция (пик уровня кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл) по сравнению с одним пациентом, получившим плацебо, двумя получившими флутиказон в дозе 110 мкг, и одним, получившим салметерол.

В другом 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг) (две ингаляции 2 раза в день) сравнивали с применением этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) и аэрозоля флутиказона в дозе 220 мкг (две ингаляции 2 раза в день). Среднее геометрическое отношение 24-часовой экскреции кортизола с мочой на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для всех трех групп лечения.

Влияние 21-дневного  применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) на уровень кортизола в сыворотке крови оценивали у 31 пациента от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Наблюдалось снижение уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения (14 (без спейсера), 22 (со спейсером) и 13% соответственно).

Другие препараты, содержащие флутиказон

Пациенты с бронхиальной астмой

Влияние на  ГГНС. В клинических исследованиях с применением ингаляций порошка флутиказона в дозах до 250 мкг (до 2 раз в день) иногда отмечались аномальные короткие эффекты косинтропина (пик кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл, оцененный методом радиоиммуноферментного анализа) как у пациентов, получавших флутиказон, так и получавших плацебо. Частота аномальных эффектов при приеме 500 мкг 2 раза в день была выше, чем при приеме плацебо. В 2-летнем исследовании, проведенном с помощью ингаляционного устройства DISKHALER с участием 64 пациентов с легкой персистирующей формой бронхиальной астмы (средний ОФВ₁ 91% от прогнозируемого), рандомизированных на получение флутиказона в дозе 500 мкг 2 раза в день или плацебо, ни у одного пациента, получавшего флутиказон, не было аномальной реакции на 6-часовую инфузию косинтропина (пик кортизола сыворотки <18 мкг/дл). При пороговом уровне пикового уровня кортизола <35 мкг/дл у 1 пациента, получавшего флутиказона пропионат (4%), наблюдалась аномальная реакция через 1 год, повторное тестирование через 18 мес и 2 года показало нормальные результаты. У другого пациента, получавшего флутиказон (5%), реакция была аномальной через 2 года. Ни у одного пациента, получавшего плацебо, не было аномальной реакции в течение 1 или 2 лет.

Другие препараты, содержащие салметерол

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. Ингаляционный салметерол, как и другие агонисты бета-адренорецепторов, может вызывать дозозависимые сердечно-сосудистые эффекты и влиять на уровень глюкозы в крови и/или калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности). Сердечно-сосудистые эффекты (ЧСС, АД), связанные с ингаляцией аэрозоля салметерола, возникают с той же частотой, имеют тот же тип и степень тяжести, что и после применения альбутерола.

Эффекты возрастающих ингаляционных доз салметерола и стандартных ингаляционных доз альбутерола были изучены у добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой. Дозы салметерола до 84 мкг, применяемые в виде ингаляционного аэрозоля, приводили к увеличению ЧСС от 3 до 16 уд./мин, примерно так же как и альбутерол в дозе 180 мкг в виде ингаляционного аэрозоля (от 4 до 10 уд./мин). В двух двойных слепых исследованиях с участием пациентов с бронхиальной астмой, получавших либо 42 мкг салметерола в виде ингаляционного аэрозоля 2 раза в день (n=81), либо 180 мкг альбутерола в виде ингаляционного аэрозоля 4 раза в день (n=80), проводили непрерывный ЭКГ-мониторинг в течение четырех 24-часовых периодов, клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Одновременное применение комбинации салметерол + флутиказон с другими ингаляционными ЛС

Бета₂-агонисты короткого действия

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проводившихся в США, средняя суточная потребность в дополнительном применении бета₂-агонистов у 277 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, составила приблизительно 1,2 ингаляции в день и колебалась от 0 до 9 ингаляций в день. Из них 2% пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в виде ингаляций в этих исследованиях, в среднем делали 6 и более дополнительных ингаляций в день в течение 12 нед. Не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых побочных реакций у пациентов, получавших 6 или более ингаляций в день.

Метилксантины

Одновременное применение метилксантинов (например, аминофиллин, теофиллин) в/в или перорально у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, в полной мере не оценено. В пяти 12-недельных клинических исследованиях (три в США и два за пределами США) у 45 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг) 2 раза в день одновременно с теофиллином, частота побочных реакций была аналогична таковой у 577 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон без теофиллина.

Флутиказон назальный спрей

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проведенных в США, при применении ингаляции комбинации салметерол + флутиказон не было отмечено различий в профиле побочных реакций или действия на ГГНС у пациентов, получавших одновременно флутиказон в виде назального спрея в дозе 50 мкг (n=89) и не получавших его (n=192).

Фармакокинетика

Абсорбция

Салметерол

Здоровые добровольцы. Салметерол в виде ксинафоата диссоциирует в растворе таким образом, что молекулы салметерола и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (ксинафоат) всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся независимо друг от друга. Салметерол действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект.

С_max салметерола в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг) составляла от 220 до 470 пг/мл.

У 15 здоровых добровольцев, получавших ингаляции комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг), системная экспозиция салметерола в первом случае была выше (317 против 169 пг·ч/мл), а С_max ниже (196 против 223 пг/мл), хотя фармакодинамические результаты были сопоставимы.

Пациенты с бронхиальной астмой. Из-за небольшой терапевтической дозы системные уровни салметерола низкие или не обнаруживаются после ингаляции рекомендуемых доз (42 мкг салметерола в аэрозоле для ингаляций 2 раза в день). После длительного ингаляционного применения салметерола в дозе 42 мкг 2 раза в день он был обнаружен в плазме крови в течение 5–10 мин у 6 человек с бронхиальной астмой, концентрация его в плазме была очень низкой, со средней С_max 150 пг/мл через 20 мин и без накопления при повторных дозах.

Проведено двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 взрослых пациентов с бронхиальной астмой для оценки фармакокинетики в равновесном состоянии флутиказона и салметерола после применения 2 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системное воздействие салметерола было одинаковым для обоих режимов дозирования (53 пг·ч/мл, (95% ДИ: 17; 164) и 70 пг·ч/мл, (95% ДИ: 19; 254).

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 мкг + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной  астмы. Системное воздействие салметерола было одинаковым (126 пг·ч/мл (95% ДИ: 70; 225), 103 пг·ч/мл (95% ДИ: 54; 200) и 110 пг·ч/мл (95% ДИ: 55; 219) соответственно).

Флутиказон

Здоровые добровольцы. Флутиказон действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект. Исследования с пероральным применением меченого и немеченого флутиказона показали, что его системная биодоступность незначительна (<1%), в основном из-за неполного всасывания и пресистемного метаболизма в кишечнике и печени. В отличие от этого, бóльшая часть флутиказона, доставленного в легкие, всасывается системно.

Были проведены три плацебо-контролируемых перекрестных исследования с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, салметерола в дозе 21 мкг или флутиказона в дозе 220 мкг;

- исследование с применением 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21+ 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг;

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг и в/в введения флутиказона в дозе 1010 мкг.

C_max флутиказона в плазме крови достигалась через 0,33–1,5 ч, а салметерола — через 5–10 мин.

С_max флутиказона в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг составила в среднем 41, 108 и 173 пг/мл соответственно.

Системная экспозиция (n=20) после 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг составила 53% от значения, полученного с применением только флутиказона, и 42% от значения, полученного с применением только салметерола. С_max в плазме крови при применении комбинации салметерол + флутиказон была значительно ниже по сравнению с применением только флутиказона (86 против 120 пг/мл) и салметерола (170 против 510 пг/мл).

У 15 здоровых добровольцев системное воздействие флутиказона при применении четырех ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и двух ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг) было одинаковым (799 против 832 пг·ч/мл соответственно), но примерно в два раза ниже системного воздействия после применения четырех ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг (880 мкг, AUC 1,543 пг·ч/мл). Аналогичные результаты наблюдались для С_max флутиказона в плазме крови (186 и 182 пг/мл при применении комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно и 307 пг/мл при применении флутиказона). Абсолютная биодоступность флутиказона составила 5,3 и 5,5% после применения комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно.

Пациенты с бронхиальной астмой. Двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 пациентов с астмой было проведено для оценки фармакокинетики флутиказона и салметерола в равновесном состоянии после применения двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системная экспозиция (AUC) флутиказона была одинаковой (274 пг·ч/мл (95% ДИ: 150; 502) и 338 пг·ч/мл (95% ДИ: 197; 581).

Эффект 21-дневного применения комбинаций салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали в исследовании с участием 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Системное воздействие флутиказона было одинаковым при использовании второй комбинации и первой комбинации со спейсером (138 пг·ч/мл (95% ДИ: 69; 273) и 107 пг·ч/мл (95% ДИ: 46; 252) соответственно) и ниже при использовании комбинации салметерол + флутиказон без спейсера (24 пг·ч/мл (95% ДИ: 10; 60).

Распределение

Салметерол

Связывание салметерола с белками плазмы человека составляет в среднем 96% in vitro в диапазоне концентраций от 8 до 7722 нг/мл основания салметерола, что значительно превышает концентрации, достигаемые при терапевтических дозах салметерола.

Флутиказон

После в/в введения начальная фаза распределения флутиказона была быстрой и соответствовала его высокой липидной растворимости и связыванию с тканями. V_d составил в среднем 4,2 л/кг.

Связывание флутиказона с белками плазмы человека составляет в среднем 99%. Флутиказон слабо и обратимо связывается с эритроцитами и незначительно связывается с транскортином человека.

Метаболизм

Салметерол

Основание салметерола интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования с последующим выведением преимущественно с калом. Ни в моче, ни в кале не было обнаружено значительного количества неизмененного основания салметерола.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека показало, что салметерол интенсивно метаболизируется до α-гидроксисалметерола (алифатическое окисление) при участии  CYP3A4. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, преимущественно полностью подавлял образование α-гидроксисалметерола in vitro.

Флутиказон

Общий клиренс флутиказона высокий (в среднем 1093 мл/мин), при этом почечный клиренс составляет <0,02% от общего. Единственным циркулирующим метаболитом, обнаруженным у человека, является производное 17β-карбоновой кислоты флутиказона, которое образуется при участии CYP3A4. Этот метаболит имеет меньшее сродство (приблизительно 1/2000), чем исходное вещество, к глюкокортикоидным рецепторам цитозоля клеток легких человека in vitro и незначительную фармакологическую активность в исследованиях на животных. Другие метаболиты, обнаруженные in vitro с использованием культивированных человеческих печеночных клеток, у человека не обнаружены.

Элиминация

Салметерол

У двух здоровых добровольцев, получивших 1 мг салметерола с радиоактивной меткой (в виде салметерола ксинафоата) перорально, примерно 25 и 60% радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно в течение 7 дней. Конечный Т_1/2 составил около 5,5 ч (только 1 доброволец).

Остаток ксинафоата не обладает очевидной фармакологической активностью, он сильно связывается с белками (>99%) и имеет длительный Т_1/2 — 11 дней. Для салметерола после применения комбинации салметерол + флутиказон значение конечного Т_1/2 не было рассчитано.

Флутиказон

После в/в введения флутиказон показал полиэкспоненциальную кинетику и имел конечный  Т_1/2 приблизительно 7,8 ч. Менее 5% радиомеченной пероральной дозы выводилось с мочой в виде метаболитов, а остальная часть выводилась с калом в виде неизмененного вещества и метаболитов. Оценки терминального Т_1/2 флутиказона для комбинации салметерол + флутиказон и ингаляционного аэрозоля флутиказона были схожи и составили в среднем 5,6 ч.

Особые группы пациентов

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных 9 контролируемых клинических исследований с участием 350 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 77 лет, получавших в виде ингаляций комбинацию салметерол + флутиказон в различных дозировках или ингаляции флутиказона в различных формах. Этот анализ не выявил клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела, ИМТ или прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ₁) на кажущийся клиренс и V_d.

Печеночная и почечная недостаточность. Официальные фармакокинетические исследования применения комбинации салметерол + флутиказон у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку салметерол и флутиказон выводятся преимущественно путем печеночного метаболизма, нарушение функции печени может привести к их накоплению в плазме крови. Поэтому пациенты с заболеваниями печени должны находиться под тщательным наблюдением.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Флутиказон. Флутиказон не продемонстрировал туморогенного потенциала у мышей при пероральных дозах до 1000 мкг/кг (примерно в 5 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 78 нед или у крыс при ингаляционных дозах до 57 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 104 нед.

Флутиказон не вызывал мутации генов в прокариотических или эукариотических клетках in vitro. Значительного кластогенного эффекта не наблюдалось в культивированных периферических лимфоцитах человека in vitro или в микроядерном тесте на мышах in vivo.

При п/к дозах до 50 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) у крыс не наблюдалось никаких признаков нарушения фертильности. Вес предстательной железы значительно уменьшился.

Салметерол. В 18-месячном исследовании канцерогенности на мышах линии CD салметерол в дозах 1,4 мг/кг и выше (примерно в 10 раз превышающих интраназальную МРДЧ на основе сравнения плазменной AUC) вызывал связанное с дозой увеличение частоты гиперплазии гладких мышц, кистозной железистой гиперплазии, лейомиомы матки и кист яичников. При дозе 0,2 мг/кг (примерно в 2 раза выше интраназальной МРДЧ на основе сравнения AUC) опухолей не наблюдалось. В 24-месячном пероральном и ингаляционном исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley салметерол вызвал дозозависимое увеличение частоты возникновения мезовариальных лейомиом и кист яичников при дозах 0,68 мг/кг и выше (примерно в 80 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). При дозе 0,21 мг/кг (примерно в 25 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) опухолей не наблюдалось. Эти результаты, полученные на грызунах, аналогичны тем, о которых сообщалось ранее в отношении других агонистов бета-адренорецепторов. Значимость этих результатов в отношении к применению у человека неизвестна.

Салметерол не вызывал обнаруживаемого или воспроизводимого увеличения мутации генов микроорганизмов и млекопитающих in vitro. Кластогенная активность не проявлялась in vitro в лимфоцитах человека или in vivo в микроядерном тесте на крысах.

У крыс, получавших салметерол в пероральных дозах до 2 мг/кг (примерно в 230 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела), не было выявлено влияния на фертильность.

Доклинические исследования

Исследования на лабораторных животных (минипиги, грызуны и собаки) продемонстрировали возникновение сердечных аритмий и внезапной смерти (с гистологическими доказательствами ишемического поражения миокарда) при одновременном применении бета-агонистов и метилксантинов. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Пропеллент HFA-134a. У животных и людей было обнаружено, что пропеллент HFA-134a быстро всасывается и выводится, Т_1/2 составляет от 3 до 27 мин у животных и от 5 до 7 мин у людей. T_max и среднее время пребывания в плазме чрезвычайно короткие, что приводит к преходящему появлению HFA-134a в крови без признаков накопления.

Пропеллент HFA-134a лишен фармакологической активности, за исключением очень высоких доз у животных (в 380–1300 раз превышающих максимальное воздействие на человека на основе сравнения значений AUC), в основном вызывающих атаксию, тремор, нарушение дыхания или слюноотделение. Эти явления аналогичны эффектам, вызываемым структурно родственными хлорфторуглеродами, которые широко используются в дозированных ингаляторах. В исследованиях лекарственного взаимодействия у собак мужского и женского пола наблюдалось незначительное увеличение влияния салметерола на ЧСС (известный эффект бета₂-агонистов) при его применении в комбинации с высокими дозами флутиказона. Этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях.

Клинические исследования

Применение комбинации салметерол + флутиказон изучали с участием пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 12 лет и старше и не изучали у пациентов младше 12 лет или с ХОБЛ. В сравнительных клинических исследованиях с применением комбинации салметерол + флутиказон и его отдельных компонентов улучшение большинства конечных точек эффективности было выше при использовании данной комбинации, чем при монотерапии флутиказоном или салметеролом. Кроме того, клинические исследования показали сопоставимые результаты применения комбинации салметерол + флутиказон в различных дозировках.

Сравнительные исследования применения комбинации салметерол + флутиказон и монотерапии флутиказоном или салметеролом

Было проведено четыре двойных слепых клинических исследования с параллельными группами с применением ингаляций комбинации салметерол + флутиказон с участием 1517 взрослых и подростков (от 12 лет и старше, средний исходный показатель ОФВ₁ от 65 до 75% от прогнозируемой нормы) с бронхиальной астмой, которая не контролировалась оптимально в ходе текущей терапии. Все пациенты получали по две ингаляции 2 раза в день, при этом другие методы поддерживающей терапии были отменены.

Исследование 1. В этом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании, проведенном в США, применение комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 45 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 44 мкг или салметерола в дозе 21 мкг, каждый из которых применяли в виде двух ингаляций 2 раза в день. Первичными конечными точками эффективности были ОФВ₁ перед введением дозы и отмена препарата из-за обострения бронхиальной астмы. Данное исследование было стратифицировано в зависимости от исходной терапии бронхиальной астмы: пациенты, использовавшие бета₂-агонисты альбутерол (n=142), салметерол (n=84) или ингаляционные ГКС (n=134) (суточные дозы беклометазона 252–336 мкг, будесонида 400–600 мкг, флунизолида 1000 мкг, флутиказона 176 (аэрозоль) или 200 (порошок) мкг или триамцинолона ацетонида от 600 до 800 мкг). Исходные показатели ОФВ₁ были одинаковыми для всех групп лечения и составляли для комбинации салметерол + флутиказон 2,29 л, флутиказона 2,2 л, салметерола 2,33 л и плацебо 2,27 л.

В этом плацебо-контролируемом исследовании использовали предопределенные критерии отмены препарата в связи с отсутствием эффективности, указывающие на ухудшение течения бронхиальной астмы. Ухудшение течения бронхиальной астмы определялось как клинически значимое снижение ОФВ₁ или пиковой скорости выдоха (ПСВ), увеличение использования ингаляционного аэрозоля альбутерола, увеличение количества ночных пробуждений из-за ночных симптомов бронхиальной астмы, неотложное вмешательство или госпитализация в результате обострения бронхиальной астмы, или потребность в ЛС, не разрешенном протоколом. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что статистически значимое количество пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (2%, n=92), были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы, по сравнению с применением салметерола (25%, n=92) и плацебо (28%, n=87). Меньше пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы по сравнению с получавшими флутиказон (8%, n=89), однако разница не была статистически значимой.

Результаты измерения ОФВ₁ показали, что у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг, наблюдался значительно больший прирост ОФВ₁ (0,58 л, 27%) по сравнению с применением флутиказона (0,36 л, 18%), салметерола (0,25 л, 12%) и плацебо (0,14 л, 5%). Эти улучшения показателей ОФВ₁ у получавших комбинацию салметерол + флутиказон были достигнуты независимо от исходной терапии бронхиальной астмы.

Данные о влиянии применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг на вторичные параметры эффективности, включая утреннюю и вечернюю ПСВ, использование ингаляций сальбутамола и симптомы бронхиальной астмы в течение 24 ч по шкале от 0 до 5, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Вторичные переменные эффективности у пациентов, ранее получавших бета₂-агонисты (альбутерол или салметерол) или ингаляционные ГКС (исследование 1)

Следует избегать применения селективных и неселективных β‑адреноблокаторов за исключением случаев, когда они крайне необходимы пациенту из-за опасности развития бронхоспазма.

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при «первом» прохождении и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р₄₅₀ в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимые взаимодействия с участием флутиказона пропионата маловероятны.

Исследование лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев показало, что ритонавир — высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 — может вызвать резкое повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола.

Есть сообщения о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациентов, которые одновременно получали флутиказона пропионат (интраназально или ингаляционно) и ритонавир. Эти взаимодействия вызывали системные побочные эффекты, свойственные ГКС, такие как синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС.

Исследования показали, что другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении флутиказона пропионата и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), поскольку при таких комбинациях не исключается вероятность повышения концентрации флутиказона пропионата в плазме, что может потенциально увеличить системные эффекты флутиказона пропионата.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение в качестве сопутствующей системной терапии кетоконазола значительно превышает концентрацию салметерола в плазме крови (увеличение C_max в 1,4 раза и AUC в 15 раз). Это может приводить к удлинению интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии). Ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ССС.

Препарат салметерола и флутиказона пропионата совместим с кромоглициевой кислотой.

Препарат Респисальф^® предназначен только для ингаляций.

Пациент должен быть проинформирован о том, что для получения оптимального эффекта препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии клинических симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Врач должен регулярно оценивать эффективность лечения пациента.

Определение продолжительности курса терапии и изменение дозы препарата возможно только по рекомендации врача.

Пациенту следует назначать тот лекарственный препарат, который содержит дозу флутиказона пропионата, соответствующую тяжести его болезни.

Бронхиальная астма

Дозу препарата Респисальф^® следует снижать до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль симптомов.

Если прием препарата Респисальф^® 2 раза в сутки обеспечивает контроль над симптомами, в рамках снижения дозы до минимально эффективной возможно снижение частоты приема до 1 раза в сутки.

Если терапия ингаляционными ГКС не обеспечивает адекватный контроль над заболеванием, то их замена на препарат Респисальф^® в дозе, терапевтически эквивалентной дозе вводимых ГКС, может улучшить контроль течения бронхиальной астмы. У пациентов, у которых можно контролировать течение бронхиальной астмы исключительно с помощью ингаляционных ГКС, их замена на препарат Респисальф^® может позволить снизить дозу ГКС, необходимую для контроля течения астмы.

Рекомендуемые дозы

Взрослые и дети старше 12лет: одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки

или

одна ингаляция (50 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки

или

одна ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Дети от 4лет до 12лет:

одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза составляет 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки. Для этой дозировки препарата было продемонстрировано снижение смертности от любых причин.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу препарата Респисальф^® у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Инструкция по использованию ингалятора:

1.      Снимите защитный колпачок с ингалятора.

2.      Возьмитесь за середину мундштука и основание ингалятора, поверните мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе, и откройте ячейку для капсулы в основании ингалятора.

3.      Сухими руками возьмите одну капсулу из флакона или блистера и поместите капсулу в ячейку для капсул.

Внимание! Не вставляйте капсулы прямо в отверстие мундштука.

Не глотать!

4.      Закройте мундштук, вращая его в противоположную сторону от указания стрелки, удерживайте ингалятор в вертикальном положении.

5.      Удерживая ингалятор в вертикальном положении, нажмите на кнопки в основании ингалятора и проткните капсулу.

Отпустите кнопки. Сделайте полный выдох.

6.      Поместите ингалятор в рот, плотно обхватив мундштук губами. Глубоко вдохните.

Внимание! Не нажимайте кнопки и не закрывайте отверстия для входа воздуха.

7.      Выньте мундштук изо рта и задержите дыхание как можно дольше. Затем выдохните.

Внимание! Не выдыхайте через мундштук!

8.      Откройте ячейку для капсулы: возьмитесь за середину мундштука и основание ингалятора, поверните мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе.

9.      Извлеките оболочку капсулы и визуально проверьте, на наличие проколов и порошка. Если капсула не проколота и еще полная, повторите процедуру начиная с пункта 3.

Если капсула проколота, но не пустая, повторно вставьте капсулу в ячейку для капсул и повторите процедуру начиная с п. 6. Не нажимайте кнопку повторно!

Если капсула пустая — выбросьте ее.

10.  После использования, при необходимости, протрите мундштук сухой салфеткой или тряпочкой, закройте мундштук и верните на место защитный колпачок.

Не рекомендуется назначение препарата в дозах, превышающих указанные в разделе «Способ применения и дозы». Очень важно регулярно пересматривать режим дозирования пациента и снижать дозу до самой низкой из рекомендованных доз, обеспечивающей эффективный контроль симптомов («Способ применения и дозы»).

Симптомы

Ожидаемые симптомы и признаки передозировки салметерола типичны для чрезмерной β₂‑адренергической стимуляции и включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического артериального давления и гипокалиемию.

Острая передозировка флутиказона пропионатом при ингаляционном введении может спровоцировать временное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При приеме препарата в дозе выше рекомендованных в течение длительного периода времени, возможно значительное подавление функции коры надпочечников. Описаны редкие случаи острого адреналового криза, которые возникали преимущественно у детей, получавших дозы препарата выше рекомендованных в течение долгого времени (несколько месяцев или лет). Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или любое быстрое снижение дозы входящего в состав описываемого препарата флутиказона пропионата.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки салметерола и флутиказона пропионата. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

Детский возраст до 4 лет.

С осторожностью

Как и все другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Респисальф^® следует применять с осторожностью у пациентов с острым или латентным туберкулезом легких.

Препарат Респисальф^® следует осторожно назначать при грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания.

При приеме любых препаратов группы симпатомиметиков, особенно при превышении терапевтических доз, возможно развитие таких сердечно-сосудистых явлений, как увеличение систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. По этой причине препарат Респисальф^® следует осторожно назначать пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, такими как суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Все симпатомиметические препараты в дозировках, превышающих терапевтические, могут вызвать транзиторное снижение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому препарат Респисальф^® следует с осторожностью назначать пациентам с гипокалиемией или предрасположенностью к развитию гипокалиемии.

Препарат Респисальф^® следует применять с осторожностью у лиц с аллергической реакцией на лактозу и молочный белок в анамнезе, так как остаточные количества белка могут входить в состав лактозы.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах. Поэтому препарат следует применять с осторожностью при глаукоме, катаракте, остеопорозе (см. раздел «Особые указания»).

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, поэтому больным сахарным диабетом следует применять препарат Респисальф^® с осторожностью (см. раздел «Побочное действие»). Комбинированный препарат, содержащий салметерол + флутиказон следует назначать с осторожностью при тиреотоксикозе.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата во время беременности и в период грудного вскармливания.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение кетоконазола в качестве сопутствующей системной терапии повышает концентрацию салметерола в крови. Это может приводить к удлинению интервала QTc на электрокардиограмме. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола. Ритонавир повышает концентрацию флутиказона пропионата в крови, что может приводить к системным эффектам ГКС. Поэтому рекомендует избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС.

Беременным и кормящим женщинам допустимо назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка. Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию на фертильность у человека. В исследованиях на животных не было выявлено влияния флутиказона пропионата или салметерола ксинафоата на фертильность самцов или самок.

Беременность

Репродуктивная токсичность препарата и его компонентов изучалась во время клинических исследований. Избыточная системная концентрация активного β₂‑адреномиметика и ГКС оказывает влияния на плод.

Обширный опыт клинического применения препаратов данного класса свидетельствует о том, что при их использовании в терапевтических дозах описанные эффекты не являются клинически значимыми. Салметерол и флутиказона пропионат не обладают генотоксичностью.

Период грудного вскармливания

Концентрация салметерола и флутиказона пропионата в плазме после вдыхания препарата в терапевтических дозах крайне низка, поэтому их концентрация в грудном молоке должна быть такой же низкой. Это подтверждается исследованиями на животных, в молоке которых определялись низкие концентрации препарата. Сопутствующих данных относительно грудного молока женщин нет.

Применение препарата в период грудного вскармливания допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

По рецепту.

Препарат салметерола и флутиказона пропионата не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов нужно информировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов.

Комбинация салметерола и флутиказона пропионата может использоваться для начальной поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов или ежедневное использование средств для купирования приступов) при наличии показаний к назначению ГКС и при определении приблизительной их дозировки.

Более частое применение бронходилататоров короткого действия для облегчения симптомов свидетельствуют об ухудшении контроля заболевания, и в таких ситуациях пациент должен обратиться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхиальной астмы представляет потенциальную угрозу жизни, и в таких ситуациях пациент также должен обращаться к врачу. Врач должен рассмотреть возможность назначения более высокой дозы ГКС. Если используемая доза препарата не обеспечивает адекватный контроль над заболеванием, пациент также должен обратиться к врачу.

Пациентам с астмой нельзя резко прекращать лечение препаратом салметерола и флутиказона из-за опасности развития обострения, дозу препарата следует снижать постепенно под контролем врача.

У пациентов с ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача.

В клинических исследованиях получены данные об увеличении частоты пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получающих препарат салметерола и флутиказона (см. раздел «Побочное действие»). Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии при ХОБЛ, поскольку клиническая картина пневмонии и обострения ХОБЛ часто схожи.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС.

Возможные системные эффекты включают синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому, психомоторную гиперактивность, расстройство сна, беспокойство, депрессию и агрессию (особенно у детей), центральную серозную хориоретинопатию. Поэтому при лечении бронхиальной астмы, важно снижать дозу до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль симптомов.

В экстренных и плановых ситуациях, способных вызвать стресс, всегда необходимо помнить о возможности угнетения надпочечников и быть готовым к применению ГКС (см. раздел «Передозировка»).

При проведении реанимационных мероприятий или хирургических вмешательств требуется определение степени надпочечниковой недостаточности.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционным ГКС.

Ввиду возможности угнетения надпочечников, пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказона пропионатом, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать у них функцию коры надпочечников. При переводе пациентов с приема системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными ГКС. В подобных ситуациях рекомендуется проводить симптоматическое лечение антигистаминными препаратами и/или препаратами местного действия, в т. ч. ГКС для местного применения.

После начала лечения ингаляционным флутиказона пропионатом системные ГКС следует отменять постепенно, и такие пациенты должны иметь специальную карточку пациента, содержащую указание о возможной потребности в дополнительном введении ГКС в стрессовых ситуациях.

У больных с обострением бронхиальной астмы, гипоксией необходимо контролировать концентрацию ионов К⁺ в плазме.

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, и об этом следует помнить, назначая комбинацию салметерола и флутиказона пропионата больным сахарным диабетом (см. раздел «Побочное действие»).

Есть сообщения о клинически значимом взаимодействии между флутиказона пропионатом и ритонавиром, приводящим к системным эффектам ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Данные клинического исследования безопасности салметерола, добавляемого к проводимой терапии бронхиальной астмы, по сравнению с плацебо показали, что частота летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой, была выше в группе салметерола. У пациентов афроамериканского происхождения, предположительно, риск серьезных нежелательных явлений со стороны дыхательной системы или летального исхода выше при приеме салметерола по сравнению с плацебо, чем у других пациентов.

Значение фармакогенетических факторов или других причин не известно. Влияние, сопутствующее применению ГКС, в этом исследовании не изучалось.

Как и другие ингаляционные препараты, препарат Респисальф^® может вызывать парадоксальный бронхоспазм, проявляющийся нарастанием одышки непосредственно после применения. В этом случае следует незамедлительно применить короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат Респисальф^® и начать, при необходимости, альтернативную терапию.

Имеются сообщения о побочных явлениях, связанных с фармакологическим действием β₂‑антагонистов, таких как тремор, субъективное чувство сердцебиения и головная боль. Однако данные явления носят кратковременный характер и их выраженность уменьшается при регулярной терапии.

Помните

Храните ингалятор сухим.

Храните его закрытым, когда не используете.

Никогда нельзя делать выдох в ингалятор.

Нажимайте на кнопки только в тот момент, когда Вы готовы к приему дозы.

Не превышайте назначенной дозы. Держите ингалятор в недоступном для детей месте.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако, следует учитывать побочное действие, которые может вызывать препарат.

Все нежелательные реакции, представленные ниже, характерны для действующих веществ препарата — салметерола и флутиказона пропионата в отдельности. Профиль нежелательных реакций препарата не отличается от профиля нежелательных реакций его действующих веществ.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствие с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии:

Часто: кандидоз ротовой полости и глотки, пневмония, бронхит (у пациентов с ХОБЛ).

Редко: кандидоз пищевода.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: одышка, кожные реакции гиперчувствительности;

Редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек (главным образом, отек лица и ротоглотки), бронхоспазм.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Возможные системные эффекты (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»):

Редко: синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: катаракта.

Редко: глаукома.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гипокалиемия.

Очень редко: гипергликемия.

Нарушения психики:

Нечасто: тревожность, нарушение сна.

Редко: беспокойство.

Частота неизвестна: депрессия и агрессия (преимущественно у детей).

Редко: изменение в поведении, в том числе гиперактивность и раздражительность (особенно у детей).

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто: тремор (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: учащенное сердцебиение (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»), тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия.

Редко: аритмия, включая желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто: назофарингит.

Часто: охриплость голоса и/или дисфония, синусит.

Нечасто: раздражение глотки.

Редко: парадоксальный бронхоспазм (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: кровоподтеки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей:

Часто: мышечные спазмы, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень редко: диспепсия, тошнота

Дети и подростки:

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Иценко-Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков. Очень редко могут возникать тревога, нарушения сна и поведенческие расстройства, включая гиперактивность и раздражительность.

• J45 - Астма
• J44 - Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
• J44.9 - Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная

Капсулы с порошком для ингаляций с бесцветным прозрачным корпусом и темно-зеленой крышечкой, №3 с порошком белого или почти белого цвета.

1 доза

салметерола ксинафоат 72.6 мкг,

 что соответствует содержанию салметерола 50 мкг

флутиказона пропионат 500 мкг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; корпус капсулы: желатин, вода очищенная; крышечка капсулы: желатин, вода очищенная, краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) в комплекте с устройством для ингаляций или без него - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) в комплекте с устройством для ингаляций или без него - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) в комплекте с устройством для ингаляций или без него - пачки картонные.