Эпклюза таблетки покрытые пленочной оболочкой флакон 100 мг+400 мг 28 шт

• лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C_max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C_max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения C_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и C_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира соответственно, а также к 31% и 5% повышению C_max соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на значение C_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению C_max на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза^® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Метаболизм

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0.5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный Т_1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® составляет около 15 ч.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции.

При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), ко-транспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1), или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 1.

Таблица 1: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1.73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 Фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Режим дозирования").

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100мг/400мг внутрь 1 раз/сут, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100мг/400мг внутрь 1 раз/сут.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 12 лет с массой тела менее 30 кг не установлена.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0.014-0.015 мкмоль. Медиана EC₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0.062 мкмоль для генотипа 1a; 0.102 мкмоль для генотипа 1b; 0.029 мкмоль для генотипа 2a и 0.081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.021 мкмоль. Медиана EC₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L311/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе 3 исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению. В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в 3 клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 (37%) пациентов исходно имелись варианты NS5A, связанные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84.0% в сравнении с 96.4%).

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза^®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% — азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22.7 кг/м² (в диапазоне от 12.9 до 48.9 кг/м²); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие 4 пациента, которые не достигли УВ012, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^®с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментами CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓", в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 5. Взаимодействие между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

^a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.

^b Все исследования межлекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

^c Принимаемый в составе препарата Эпклюза^®.

^d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.

^e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

^g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

1 таблетку препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых при всех генотипах ВГС

^a Включает пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации.

Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на 2 приема в день.

Таблица 3. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза^® у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если рибавирин применяется для взрослых пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел "Фармакологическое действие").

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.

Взрослые пациенты с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания").

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологическое действие"). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания").

Дети

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет 1 таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) 1 раз/сут внутрь независимо от приема пищи в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
• пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания"):

• совместное применение с дигоксином;
• совместное применение с дабигатрана этексилатом;
• совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"):

• лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин);
• ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"):

• совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
• совместное применение с амиодароном.

Противопоказано применение в возрасте до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном.

Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного Т_1/2 амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел "Фармакологическое действие").

Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Обзор профиля безопасности

На основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0.2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3.2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения ≥10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза^® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза^®

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд- Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность препарата Эпклюза^® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Оценка безопасности применения препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза^® с участием взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

• B18.2 - Хронический вирусный гепатит C

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, ромбовидные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" на другой.

1 таб.
софосбувир 400 мг
велпатасвир 100 мг

Вспомогательные вещества:
ядро таблетки: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный).

28 шт. - флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми (1) - пачки картонные.
28 шт. - флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия*.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
* При вторичной упаковке препарата на "Фармстандарт-Лексредства" ОАО.