Леветирацетам-Алиум 500 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 шт

Фармакодинамика

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических ЛС.

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул, содержащихся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые, модулируя их через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Активность леветирацетама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях у животных.

Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4 лет с эпилепсией

Взрослые. Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали ≥50% снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном применении леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12–14 нед, составило 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, получавших плацебо.

Дети. Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 нед, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.

44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов — плацебо, продемонстрировали ≥50% уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения у 11,4% пациентов не было припадков по крайней мере в течение 6 мес и у 7,2% — в течение 1 года.

Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 1 мес до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут, для младенцев и детей от 6 мес до 4 лет — 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.

При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондентов (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня ≥50%) с использованием анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-ЭЭГ. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ по крайней мере в течение 24 ч. Респондентами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% — в группе плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков по крайней мере в течение 6 мес и 7,8% — в течение 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 грудных детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте <6 мес.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином (форма с регулируемым высвобождением) в дозе 400–1200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000–3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 нед, в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 мес было отмечено у 73% пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, получавших карбамазепин. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составило 0,2% (95% ДИ: −7,8; 8,2). У более половины пациентов отсутствовали припадки в течение 12 мес (56,6% в группе получавших леветирацетам и 58,5% — карбамазепин соответственно).

При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические ЛС могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 нед у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имели ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3% пациентов в группе плацебо имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические судороги по крайней мере в течение 6 мес и 21% пациентов — в течение 1 года.

Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24 нед двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).

В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг для взрослых и подростков или 60 мг/кг для детей в 2 приема. Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками 72,2% получавших леветирацетам и 45,2% в группе плацебо показали ≥50% уменьшение частоты припадков в течение недели.

На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонические припадки по крайней мере в течение 6 мес и 31,5% — в течение 1 года.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль описан на основе перорального применения. Доза леветирацетама 1500 мг при в/в введении биоэквивалентна той же дозе, полученной перорально.

Было оценено в/в введение дозировки до 4000 мг/сут в течение 15 мин и дозировки до 2500 мг/сут в течение 5 мин. Полученный фармакокинетический профиль и профиль безопасности не выявили проблемы с безопасностью.

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменение клиренса не наблюдалось.

Не наблюдалась зависимость фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание происходило полностью и носило линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг.

У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме.

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. С_mах в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.

С_mах после однократного в/в введения 1500 мг достигается через 15 мин и составляет (51±19) мкг/мл.

Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. V_d — примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% от дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальным для большого количества тканей, включая клетки крови. Определено также два второстепенных метаболита. Первый образуется путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы) и второй — путем его открытия (0,9% от дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% от дозы.

Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP1А2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влияет также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4.

На основании результатов оценки взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo, не ожидается значимая индукция изоферментов в условиях in vivo. Поэтому маловероятно взаимодействие леветирацетама с другими ЛС и наоборот.

Выведение. Бóльшая часть леветирацетама (95%) выводится почками (около 93% — в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66 и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а первичный метаболит — путем активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Выведение с фекалиями составляет 0,3% от дозы.

Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.

Т_1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети от 4 до 12 лет. Т_1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения в дозе 20 мг/кг составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.

После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг детям 4–12 лет C_max в плазме крови достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. T_1/2 составляет примерно 5 ч. Средняя величина общего клиренса — 1,1 мл/мин/кг.

У детей фармакокинетика леветирацетама при в/в введении не изучалась. Однако сравнение фармакокинетических показателей у взрослых после в/в введения и детей после перорального приема дает основания предположить, что величина AUC леветирацетама у детей 4–12 лет после в/в и перорального применения будет сопоставимой.

Дети от 1 мес до 4 лет. Т_1/2 у детей в возрасте от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг леветирацетама в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 ч. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.

Фармакокинетический популяционный анализ проводился у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый V_d имели значимую зависимость от массы тела (клиренс увеличивался прямопропорционально увеличению массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.

Противоэпилептические ЛС

Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, показали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических ЛС (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат и примидон) и эти противоэпилептические ЛС не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют.

Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на C_ss в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение противоэпилептическими ЛС, индукторами микросомальных ферментов печени, на 20% выше. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции, в дозе 500 мг 4 раза в сутки ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее концентрация данного метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено снижение клиренса метотрексата, приводящее к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба ЛС, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы, другие лекарственные взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), а также не изменяет показатели эндокринной функции (ЛГ и прогестерон).

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет ПВ.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Эффект леветирацетама при одновременном приеме с НПВС и сульфаниламидами неизвестен.

Алкоголь

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Внутрь, независимо от приема пищи, в/в. Суточную дозу делят на 2 приема в одинаковой дозе. Максимальная суточная доза — 3000 мг. В/в введение может использоваться в качестве временной альтернативы при невозможности перорального приема.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде — искусственно вызванная рвота и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона; детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность не установлены).

Категория действия на плод по FDA — C.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 100 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в I триместре беременности.

В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими ЛС связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватные и строго контролируемые клинические исследования по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводились, поэтому его не следует назначать во время беременности и женщинам с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических ЛС. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в III триместре (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении этим ЛС не рекомендуется. Однако если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.

В исследованиях на животных не обнаружено влияние на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей и утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Нарушения психики: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства: часто — астения/усталость.

Травмы, осложнения процедур: нечасто — случайные повреждения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и память» и «Комбинированный скрининг памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Ахенбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования эти пациенты не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Активное вещество:

1 таблетка содержит: леветирацетам 500 мг

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Вспомогательные вещества для оболочки: Опадрай II 85F32577 желтый [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина]

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской.

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг. По 10, 15 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2 (по 30 таблеток) или 4 (по 15 таблеток) или 6 (по 10 таблеток) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.