Далибра раствор для подкожного введения шприц 40 мг/0,8 мл шпр.0,8 мл 2 шт

Взрослые:

-        среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами). В комбинации с метотрексатом адалимумаб снижает скорость прогрессирования повреждения суставов (по данным рентгенографического исследования) и улучшает функциональную активность;

-        активный анкилозирующий спондилит;

-        тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита, но при наличии объективных признаков воспаления по повышенному уровню CРБ и/или данным МРТ, при отсутствии адекватного ответа на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или их непереносимости;

-        активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);

-        хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), псориаз ногтей, когда показана системная терапия;

-        активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию;

-        болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени):

·         при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии;

·         при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсимаба;

-        язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени, при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая глюкокортикостероиды и/или 6‑меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии;

-        неинфекционный увеит (промежуточный, задний и панувеит) у взрослых при неадекватном ответе на терапию глюкокортикостероидами, в ситуациях, когда необходимо ограничение дозы или отмена глюкокортикостероидов, а также когда терапия глюкокортикостероидами противопоказана;

-        болезнь Бехчета (интестинальная форма) у пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.

Дети:

-        ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 2 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом;

-        активный энтезит-ассоциированный артрит у пациентов в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа на терапию стандартными препаратами или их непереносимости;

-        хронический бляшечный псориаз (тяжелой степени) у детей с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказана;

-        болезнь Крона (среднетяжелой и тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию (включая полное энтеральное питание и глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессоры), а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии;

-        неинфекционный передний увеит у детей от 2 лет при неадекватном ответе на стандартную терапию или когда стандартная терапия не подходит таким пациентам;

-        активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у детей от 12 лет при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.

Всасывание и распределение

После подкожного введения однократной дозы 40 мг адалимумаба наблюдалось медленное всасывание и распределение с достижением максимальной концентрации в сыворотке крови примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после подкожного введения однократной дозы 40 мг, рассчитанная на основании данных трех исследований, составила 64%. После внутривенного введения однократных доз в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозе. После введения дозы 0,5 мг/кг (~ 40 мг) клиренс находится в пределах от 11 до 15 мл/ч, объем распределения (V_ss) находится в пределах от 5 до 6 л, а средняя терминальная фаза полувыведения составила около 2 недель. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у нескольких пациентов с ревматоидным артритом колебалась в пределах от 31 до 96% относительно концентрации в сыворотке крови.

После подкожного введения дозы 40 мг адалимумаба один раз в две недели у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) средняя минимальная равновесная концентрация составила около 5 мкг/мл (без сопутствующего лечения метотрексатом) и от 8 до 9 мкг/мл (при сопутствующем лечении метотрексатом) соответственно. Минимальный равновесный уровень адалимумаба увеличивался почти пропорционально дозе после подкожного введения доз 20, 40 и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю.

После подкожного введения дозы 24 мг/м² (до максимальной дозы 40 мг) один раз в две недели у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) в возрасте от 4 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения, измеренные с 20 по 48 неделю) адалимумаба в сыворотке крови составила 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102% коэффициент вариации (КВ)) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7% коэффициент вариации) при сопутствующем лечении метотрексатом.

У пациентов с ЮИА в возрасте от 2 до 4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг, получивших адалимумаб в дозе 24 мг/м², средняя минимальная равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови составила 6,0 ± 6,1 мкг/мл (101% КВ) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 7,9 ± 5,6 мкг/мл (71,2% КВ) при сопутствующем лечении метотрексатом.

После подкожного введения дозы 24 мг/м² (до максимальной дозы 40 мг) один раз в две недели у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения, измеренные на 24‑й неделе) адалимумаба в сыворотке крови составила 8,8 ± 6,6 мкг/мл при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 11,8 ± 4,3 мкг/мл при сопутствующем лечении метотрексатом.

После подкожного введения 40 мг адалимумаба один раз в две недели взрослым пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита средняя (± SD) равновесная концентрация на 68 неделе составила 8,0 ± 4,6 мкг/мл.

У взрослых пациентов с псориазом средняя минимальная равновесная концентрация составила 5 мкг/мл при монотерапии адалимумабом 40 мг один раз в две недели. После подкожного введения 0,8 мг/кг (максимум до 40 мг) адалимумаба один раз в две недели детям с хроническим бляшечным псориазом (средняя равновесная концентрация (± SD) составила приблизительно 7,4 ± 5,8 мкг/мл (79% КВ).

У взрослых пациентов с гнойным гидраденитом при введении дозы 160 мг адалимумаба на 0‑й неделе и затем 80 мг на 2‑й неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2 и 4 неделе. Средняя минимальная равновесная концентрация с 12 по 36 неделю составила около 8–10 мкг/мл при лечении адалимумабом 40 мг один раз в неделю.

Изучение воздействия адалимумаба у детей с гнойным гидраденитом проводилось с использованием метода фармакокинетического моделирования и моделирования на основе фармакокинетических исследований у детей с другими заболеваниями, которые получали лечение адалимумабом (хронический бляшечный псориаз, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона и энтезит-ассоциированный артрит). Полученные данные оказались сопоставимы среди указанных групп пациентов. Рекомендованная доза у детей с гнойным гидраденитом 40 мг один раз в 2 недели. Ввиду того, что воздействие адалимумаба зависит от массы тела, дети с большой массой тела и недостаточным ответом на терапию адалимумабом могут получать взрослую дозу 40 мг 1 раз в неделю. У пациентов с болезнью Крона, при введении индукционной дозы 80 мг адалимумаба на 0 неделе, далее 40 мг адалимумаба на 2 неделе, концентрация адалимумаба в сыворотке крови составляет приблизительно 5,5 мкг/мл во время индукционного периода.

При введении индукционной дозы 160 мг адалимумаба на 0 неделе и затем 80 мг адалимумаба на 2 неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови около 12 мкг/мл в течение индукционного периода. Средний минимальный равновесный уровень около 7 мкг/мл наблюдался у пациентов с болезнью Крона (БК), получавших поддерживающую дозу 40 мг адалимумаба один раз в две недели. У пациентов детского возраста с БК средней или тяжелой степени тяжести открыто введенная индукционная доза адалимумаба составила 160/80 мг или 80/40 мг на 0 и 2 неделе соответственно, в зависимости от массы тела >40 кг или <40 кг. На 4 неделе пациенты были рандомизированы 1:1 либо в группу поддерживающего лечения стандартными дозами (40/20 мг один раз в две недели), либо низкими дозами (20/10 мг) один раз в две недели в зависимости от их массы тела. Средний уровень (± SD) минимальной остаточной концентрации адалимумаба в сыворотке крови, достигнутый на 4 неделе, составил 15,7 ± 6,6 мкг/мл у пациентов с массой тела >40 кг (160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела <40 кг (80/40 мг).

У пациентов, продолживших свою терапию после рандомизации, на 52 неделе среднее значение (± SD) минимальной остаточной концентрации адалимумаба составило 9,6 ± 5,6 мкг/мл в группе стандартных доз и 3,5 ± 2,2 мкг/мл в группе низких доз. Среднее значение минимальной остаточной концентрации стабильно поддерживалось у пациентов, продолживших лечение адалимумабом один раз в две недели в течение 52 недель. У пациентов, которым увеличили кратность приема дозы от одного раза в две недели до одного раза в неделю, средняя (± SD) концентрация адалимумаба в сыворотке крови на 52 неделе составила 15,3 ± 11,4 мкг/мл (40/20 мг, один раз в неделю) и 6,7 ± 3,5 мкг/мл (20/10 мг, один раз в неделю).

У взрослых пациентов с язвенным колитом при применении индукционной дозы 160 мг адалимумаба на 0 неделе и затем 80 мг адалимумаба на 2 неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови около 12 мкг/мл в течение индукционного периода. Среднее равновесное значение минимальной остаточной концентрации составило около 8 мкг/мл наблюдалось у пациентов с язвенным колитом, получавших поддерживающую дозу 40 мг адалимумаба один раз в две недели. Для пациентов, которые получали дозу 0,6 мг/кг (не более 40 мг) каждую неделю, средняя (± SD) равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке составляла 15,7 ± 5,6 мкг/мл на 52 неделе.

У взрослых пациентов с увеитом, при применении индукционной дозы 80 мг адалимумаба на 0 неделе затем по 40 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели, начиная через 1 неделю после начала терапии, средняя равновесная концентрация составляет приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

У детей с увеитом проводилось популяционное фармакокинетическое моделирование и моделирование на основе фармакокинетических данных у других пациентов детского возраста (псориаз, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона и активный энтезит-ассоциированный артрит). Данные о клиническом применении индукционной дозы у детей в возрасте до 6 лет отсутствуют. На основании прогнозируемой экспозиции адалимумаба при применении без метотрексата, предполагается, что индукционная доза может привести к увеличению системного воздействия.

Фармакокинетические данные, полученные в клинических исследованиях и при фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании позволяют предположить сопоставимые результаты экспозиции адалимумаба и эффективности у пациентов, получавших 80 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели в сравнении с 40 мг 1 раз в неделю (включая взрослых пациентов с РА, гнойным гидраденитом, язвенным колитом, болезнью Крона и язвенным колитом).

У японских пациентов с интенсивной формой болезни Бехчета прием индукционной дозы адалимумаба 160 мг на неделе 0, далее 80 мг на неделе 2 позволяет достичь минимальных концентраций адалимумаба в сыворотке крови — около 13 мкг/мл в течение периода индукции. Средние минимальные равновесные остаточные концентрации, равные приблизительно 9 мкг/мл, наблюдались у японских пациентов с интестинальной формой болезни Бехчета, которые получали поддерживающую дозу адалимумаба 40 мг 1 раз в 2 недели.

Зависимость фармакологического эффекта от экспозиции у детей

На основании клинических данных, полученных у детей с ЮИА и активным энтезит-ассоциированным артритом, зависимость фармакологического эффекта от экспозиции устанавливалась между концентрацией в плазме крови и ответом RedACR 50. Эффективная концентрация адалимумаба, которая дает половину максимальной вероятности ответа RedACR 50 (EC₅₀), составила 3 мкг/мл (95% ДИ: 1–6 мкг/мл).

Зависимость фармакологического эффекта от экспозиции адалимумаба между концентрацией адалимумаба и эффективностью у детей с тяжелым хроническим бляшечным псориазом были установлены для достижения PASI 75 и PGA (Physician Global Assessment, общая оценка врачом) чистая или почти чистая кожа. Достижение показателей PASI 75 и PGA чистая или почти чистая кожа повышается с увеличением концентрации адалимумаба в плазме крови, EC₅₀ для обоих показателей составляет приблизительно 4,5 мкг/мл (95% ДИ: 0,4–47,6 и 1,9–10,5 соответственно).

Выведение

В ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных для более чем 1300 пациентов с РА, была выявлена тенденция к более высокому кажущемуся клиренсу при увеличении массы тела. После учета весовых различий, пол и возраст оказывали минимальный эффект на клиренс адалимумаба. Более низкий уровень свободного адалимумаба в сыворотке крови (не связанного с антителами к адалимумабу) отмечался у пациентов с обнаруживаемыми антителами к адалимумабу.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени или почек

Исследование адалимумаба у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились.

Механизм действия

Адалимумаб селективно связывается с ФНО-α и блокирует его взаимодействие с рецепторами ФНО на поверхности клеток p55 и p75. Адалимумаб также in vitro лизирует  клетки, экспрессирующие на своей поверхности ФНО, в присутствии комплемента.

Адалимумаб не связывает и не инактивирует лимфотоксин (ФНО-α). ФНО представляет собой цитокин естественного происхождения, который участвует в регуляции нормальных воспалительных и иммунных ответов. Повышенные концентрации ФНО обнаруживаются в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом (JIA), псориатическим артритом (PsA) и анкилозирующим спондилитом (AS). ФНО играет важную роль как в процессах патологического воспаления, так и в процессах разрушения суставной ткани, характерных для данных заболеваний. Повышенные концентрации ФНО также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном  псориазе применение адалимумаба может привести к уменьшению толщины бляшек и инфильтрата в участках  воспаления. Взаимосвязь данного фармакодинамического эффекта с механизмом, с помощью которого  адалимумаб оказывает свое клиническое действие, неизвестна.

Адалимумаб также модулирует биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменение концентрации молекул адгезии, вызывающих  миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при значении IC₅₀ 1–2·10^-10 M).

Фармакодинамика

После лечения адалимумабом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось снижение концентрации факторов острой фазы воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и цитокинов (ИЛ-6) в сыворотке крови по сравнению с исходными показателями.

Снижение концентрации С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с болезнью Крона (CD), язвенным колитом (UC) и гнойным гидраденитом (HiSCR). Кроме того, после терапии адалимумабом также снижались концентрации матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, ответственное за разрушение хряща.

Для детей в возрасте от 5 до 17 лет с UC рекомендуемая доза адалимумаба основана на смоделированных соотношениях доза/воздействие-эффективность и фармакокинетических данных. Не ожидается клинически значимых различий в эффективности между изученной более высокой дозой, применяемой в клиническом исследовании (в период с 0-й по 52-ю нед в исследовании PUC-I), и рекомендуемой дозой (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Фармакокинетика адалимумаба была линейной в диапазоне доз от 0,5 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После п/к введения 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз/нед средние C_min адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии у пациентов с ревматоидным артритом увеличивались приблизительно пропорционально дозе. Средний конечный T_1/2 составлял около 2 нед, с диапазоном вариации от 10 до 20 дней в разных исследованиях. Фармакокинетика адалимумаба у здоровых добровольцев была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Экспозиция адалимумаба у пациентов, получавших 80 мг 1 раз в 2 нед, оценивается как сравнимая с таковой у пациентов, получавших 40 мг 1 раз/нед.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после однократного п/к введения в дозе 40 мг составляла 64%. После однократного п/к введения адалимумаба в дозе 40 мг у здоровых добровольцев среднее T_max составляло 5,5 дней (131±56) ч, а C_max в сыворотке крови — (4,7±1,6) мкг/мл.

Распределение

V_d адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом варьирует от 4,7 до 6,0 л после в/в введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Выведение

Фармакокинетика однократной дозы адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом определялась в нескольких исследованиях после в/в введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг. Системный клиренс адалимумаба составлял приблизительно 12 мл/ч. В долгосрочных исследованиях с продолжительностью применения адалимумаба более 2 лет не было выявлено изменений клиренса с течением времени у пациентов с ревматоидным артритом.

Группы пациентов

Ревматоидный артрит и AS. У пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 5 и 8–9 мкг/мл без и с проведением сопутствующей терапии метотрексатом соответственно. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у 5 пациентов с ревматоидным артритом составляла от 31 до 96% от концентрации в сыворотке крови. Фармакокинетика адалимумаба у пациентов с AS была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

PsA. У пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6–10 и 8,5–12 мкг/мл без и с проведением сопутствующей терапии метотрексатом соответственно.

Бляшечный псориаз. При лечении адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед средняя C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 5–6 мкг/мл.

Увеит (UV) у взрослых. При лечении адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед C_ss адалимумаба составляла приблизительно 8–10 мкг/мл.

HiSCR у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед C_min адалимумаба составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2-й и 4-й нед соответственно. При применении адалимумаба в дозе 40 мг/нед  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 7–11 мкг/мл с 12-й по 36-ю нед.

CD у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед  C_min адалимумаба составляла приблизительно 12 мкг/мл на 2-й и 4-й нед. При применении адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 7 мкг/мл на 24-й и 56-й нед.

UC у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед C_min адалимумаба составляла приблизительно 12 мкг/мл на 2-й и 4-й нед. При применении адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед и 40 мг 1 раз/нед C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла на 52-й нед приблизительно 8 и 15 мкг/мл соответственно.

Влияние антител к адалимумабу на фармакокинетику

Ревматоидный артрит. Наблюдалась тенденция к повышению кажущегося клиренса адалимумаба в присутствии антител к адалимумабу.

UC у детей. Антитела к адалимумабу, определенные с помощью ECL-иммуноанализа, были связаны со снижением концентрации адалимумаба в сыворотке крови у детей с активным UC средней и тяжелой степени.

HiSCR. У пациентов с гнойным гидраденитом средней и тяжелой степени применение антител к адалимумабу сопровождалось снижением концентрации адалимумаба в сыворотке крови. В целом степень снижения концентрации адалимумаба в сыворотке крови возрастает с увеличением титра антител к адалимумабу.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Наблюдалось снижение клиренса с увеличением возраста у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 40 до >75 лет.

Дети

- JIA у детей от 4 до 17 лет: у пациентов с массой тела <30 кг, получавших адалимумаб п/к в дозе 20 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,8 и 10,9 мкг/мл соответственно. У пациентов с массой тела ≥30 кг, получавших адалимумаб п/к в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,6 и 8,1 мкг/мл соответственно;

- у детей от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг: у пациентов, получавших адалимумаб п/к 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом,  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,0 и 7,9 мкг/мл соответственно.

HiSCR (у подростков). Ожидается, что концентрации адалимумаба у подростков с HiSCR, получающих адалимумаб в рекомендуемых режимах дозирования, будут аналогичны таковым у взрослых с HiSCR, на основании популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции.

CD (у детей). Средняя концентрация адалимумаба ± стандартное отклонение составляла (15,7±6,5) мкг/мл на 4-й нед после применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед и затем 80 мг на 2-й нед, и (10,5±6,0) мкг/мл на 52-й нед после применения в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с массой тела ≥40 кг. Концентрация адалимумаба ± стандартное отклонение составляла (10,6±6,1) мкг/мл на 4-й нед после применения адалимумаба в дозе 80 мг на 0-й нед и затем 40 мг на 2-й нед, и (6,9±3,6) мкг/мл на 52-й нед после применения в дозе 20 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с массой тела <40 кг.

UC (у детей).У детей и подростков с UC в возрасте от 5 до 17 лет после п/к введения адалимумаба в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла (5,0±3,3) мкг/мл на 52-й нед. У пациентов с UC в возрасте от 5 до 17 лет, получавших адалимумаб в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла (15,7±5,6) мкг/мл на 52-й нед.

Пациенты мужского и женского пола

Фармакокинетических различий, обусловленных  полом пациентов, после поправки на массу тела пациента, не наблюдалось. Фармакокинетика адалимумаба у здоровых добровольцев была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Почечная или печеночная недостаточность

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Показатель ревматоидного фактора или концентрация C-реактивного белка

Ожидается незначительное повышение кажущегося клиренса у пациентов с ревматоидным артритом, получающих дозы адалимумаба ниже рекомендуемой, и у пациентов с ревматоидным артритом с высоким показателем ревматоидного фактора или высокой концентрацией C-реактивного белка. Данные повышения вряд ли будут иметь клиническое значение.

Исследования лекарственного взаимодействия

Метотрексат. Одновременное применение метотрексата снижало кажущийся клиренс адалимумаба после однократного и многократного применения на 29 и 44% соответственно у пациентов с ревматоидным артритом (см. «Взаимодействие»).

Неклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования адалимумаба на животных для оценки канцерогенного потенциала или его влияния на фертильность не проводились.

Клинические исследования

Ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность адалимумаба оценивали в пяти рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов в возрасте ≥18 лет с активным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR). У пациентов было не менее 6 припухших и 9 болезненных суставов. Адалимумаб применяли п/к в комбинации с метотрексатом (в дозах от 12,5 до 25 мг, исследования RA-I, RA-III и RA-V) или в режиме монотерапии (исследования RA-II и RA-V) или с другими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами) (исследование RA-IV).

В исследовании RA-I принимал участие 271 пациент, у этих пациентов терапия по крайней мере одним, но не более чем четырьмя DMARDs оказалась неэффективной и наблюдался неадекватный ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали адалимумаб в дозах 20, 40 или 80 мг или плацебо 1 раз в 2 нед в течение 24 нед.

В исследовании RA-II принимали участие 544 пациента, у которых терапия, по крайней мере одним DMARDs, оказалась неэффективной. Пациенты получали плацебо и адалимумаб в дозах 20 или 40 мг в режиме монотерапии 1 раз в 2 нед или 1 раз/нед в течение 26 нед.

В исследовании RA-III принимали участие 619 пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали плацебо, адалимумаб в дозе 40 мг с инъекциями плацебо 1 раз в 2 нед, которые вводили на чередующихся неделях, или адалимумаб в дозе 20 мг 1 раз/нед в течение 52 нед. Исследование RA-III имело дополнительную первичную конечную точку на 52-й нед — ингибирование прогрессирования заболевания (по результатам рентгенографии). По завершении первых 52 нед 457 пациентов были включены в открытую расширенную фазу исследования, в ходе которой адалимумаб в дозе 40 мг назначали 1 раз в 2 нед на срок до 5 лет.

В исследовании RA-IV оценивалась безопасность у 636 пациентов, которые либо не получали терапию DMARDs, либо которым было разрешено продолжать ранее проводимую ревматологическую терапию при условии, что терапия была стабильной в течение как минимум 28 дней. Пациенты были рандомизированы для получения адалимумаба в дозе 40 мг или плацебо 1 раз в 2 нед в течение 24 нед.

В исследовании RA-V продолжительностью менее 3 лет принимали участие 799 пациентов с активным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени в возрасте ≥18 лет, ранее не получавших терапию метотрексатом. Пациенты были рандомизированы для получения метотрексата (оптимизированного до 20 мг/нед к 8-й нед), адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед или комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом в течение 104 нед. Пациентов оценивали на наличие признаков и симптомов, а также на рентгенологическое прогрессирование деструктивных изменений суставов. Медиана продолжительности заболевания среди пациентов, включенных в исследование, составляла 5 мес. Медиана достигнутой дозы (dose achieved) метотрексата составляла 20 мг.

Клинический ответ

Процент пациентов, получавших адалимумаб, достигших ответов ACR20, 50 и 70 (стандартный метод оценки ответа на противоревматическую терапию, разработанный ACR) в исследованиях RA-II и RA-III, представлен в таблице 1.

Таблица 1

Ответы ACR в исследованиях RA-II и RA-III (процент пациентов)

Были проведены исследования адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатическим артритом, принимавших препарат как в качестве монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Образование антител было ниже при одновременном назначении адалимумаба с метотрексатом в сравнении с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с анакинрой (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).

Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с абатацептом (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).

Подкожно.

Лечение препаратом Далибра^® проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Далибра^® вводят подкожно в область бедра или живота. Места инъекций следует чередовать. Недопустимо вводить новые инъекции на участках с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей.

Раствор следует осмотреть перед введением на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Препарат Далибра^® не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Оставшийся раствор и использованные материалы следует утилизировать.

Если очередная инъекция препарата Далибра^® была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата, например, перед хирургическим вмешательством или в случае развития серьезного инфекционного заболевания. Согласно имеющимся данным, возобновление лечения препаратом Далибра^® после его отмены в течение 70 дней или более вызвало клинический ответ такой же интенсивности, как до прекращения приема препарата, с аналогичным профилем безопасности.

Взрослые

Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА), анкилозирующий спондилит (АС), тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксиалСпА)

Рекомендуемая доза препарата Далибра^® у взрослых с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА), анкилозирующим спондилитом (АС) и тяжелым аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита (аксиалСпА) составляет 40 мг подкожно 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Далибра^® терапия глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых пациентов с ревматоидным артритом, не получающих метотрексат, дополнительный эффект может быть достигнут при увеличении кратности применения препарата Далибра^® до 40 мг один раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

По всем указанным выше показаниям, согласно имеющимся данным, клинический ответ, как правило, достигается в течение 12 недель лечения. Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии у пациента, не достигающего ответа на лечение в течение данного периода времени.

Болезнь Крона

Рекомендуемый режим дозирования препарата Далибра^® для взрослых с болезнью Крона — 160 мг в 1‑й день (применяется по четыре инъекции по 40 мг в день или по две инъекции по 40 мг в день последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15‑й день) — 80 мг, еще через 2 недели (29‑й день) начинают применять поддерживающую дозу — 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении препарата Далибра^® терапия аминосалицилатами, ГКС и/или иммуномодуляторами (например, 6‑меркаптопурин и азатиоприн) может быть продолжена.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра^® до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию препаратом Далибра^® в течение первых 4 недель, однако лечение следует продолжить, т. к. положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.

Во время поддерживающей терапии препаратом Далибра^® дозу глюкокортикостероидов можно постепенно уменьшать в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по лечению болезни Крона.

Язвенный колит

Начальная (индукционная) доза для взрослых со среднетяжелой и тяжелой степенью язвенного колита составляет 160 мг исходно (доза может быть введена в виде четырех инъекций в один день или в виде двух инъекций в сутки в течение двух дней подряд) и 80 мг через 2 недели. После индукционной дозы рекомендуемая поддерживающая доза составляет 40 мг, которая вводится в виде регулярных подкожных инъекций с интервалом в 2 недели. Во время лечения препаратом Далибра^® терапия аминосалицилатами, глюкокортикостероидами и/или иммуномодуляторами (например, 6‑меркаптопурином и азатиоприном) может быть продолжена.

Во время поддерживающей терапии препаратом Далибра^® дозу глюкокортикостероидов можно постепенно снижать в соответствии с имеющимися клиническими руководствами по лечению язвенного колита.

Пациенты, у которых наблюдается уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения частоты введения препарата Далибра^® до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический эффект обычно достигается в течение 2–8 недель лечения. Лечение препаратом Далибра^® следует продолжать только у пациентов, у которых наблюдается терапевтический эффект в течение первых 8 недель терапии.

Хронический бляшечный псориаз и псориаз ногтей

Начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг.

Поддерживающая доза — по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной дозы.

Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 16 недель у пациента, не достигающего ответа в течение данного периода времени.

Если через 16 недель терапии у пациента не наблюдается адекватный ответ на терапию, то частота применения препарата может быть увеличена (40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели). В течение данного периода следует проводить оценку пользы применения и риска нежелательных явлений. Если адекватный ответ достигнут при частоте применения препарата 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели, то далее можно вернуться к обычной поддерживающей дозе (40 мг 1 раз в 2 недели).

Активный гнойный гидраденит (acne inversa)

Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра^® у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом (ГГ) включает начальную дозу 160 мг в 1‑й день (возможно введение четырех инъекций по 40 мг в течение одних суток или двух инъекций по 40 мг в сутки в течение двух дней подряд) и затем на 15‑й день (через две недели) — 80 мг (введении двух инъекций по 40 мг в течение одних суток). Через две недели (29‑й день) продолжают введение дозы 40 мг один раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели (введение 2‑х инъекций по 40 мг в течение одних суток). При необходимости, прием антибиотиков во время лечения препаратом Далибра^® может быть продолжен.

Во всех исследованиях пациенты применяли ежедневно наружные антисептики. Во время лечения препаратом Далибра^® пациентам рекомендуется ежедневно промывать места поражений ГГ местным антисептическим средством.

Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 12 недель у пациентов, не достигающих улучшений в течение данного периода времени.

При необходимости временного прекращения лечения, прием препарата Далибра^® в дозе 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели может быть возобновлен.

Следует периодически выполнять оценку соотношения пользы и риска продолжения длительного лечения.

Увеит

Рекомендуемый режим дозирования для препарата Далибра^® у взрослых пациентов с увеитом включает начальную дозу 80 мг, затем — по 40 мг 1 раз в две недели, начиная через неделю после применения начальной дозы. Существует ограниченный опыт начала терапии препаратом Далибра^® в режиме монотерапии. Лечение препаратом Далибра^® может быть начато в комбинации с глюкокортикостероидами и/или с другими небиологическими иммуномодулирующими средствами. Доза глюкокортикостероидов может быть постепенно снижена до полной отмены в соответствии с устоявшейся клинической практикой, начало снижения дозы глюкокортикостероидов — через 2 недели после начала лечения препаратом Далибра^®. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск продолжения длительного лечения.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма)

Начальная доза у взрослых составляет 160 мг. Далее через 2 недели следует снизить дозу до 80 мг. Через 4 недели после начала терапии следует перейти на поддерживающую терапию 40 мг 1 раз в 2 недели.

Дети

Объем для инъекции выбирается исходя из массы тела пациента.

Для пациентов, которым необходимо введение менее 40 мг препарата, необходимо использовать препарат Далибра^® во флаконе.

Ювенильный идиопатический артрит

Дозы препарата Далибра^® для пациента с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 лет и старше представлены в таблице 1. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

При назначении препарата Далибра^® терапия метотрексатом, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами и/или анальгетиками может быть продолжена.

Препарат Далибра^® при ювенильном идиопатическом артрите назначают 1 раз в 2 недели.

Таблица 1. Дозы препарата Далибра^® при ювенильном идиопатическом артрите

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если пациент не получает эффекта от лечения в течение этого периода.

Применение препарата Далибра^® у детей младше 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом или у детей с массой тела менее 10 кг не изучалось.

Энтезит-ассоциированный артрит

Доза препарата Далибра^® для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте от 6 лет и старше представлена в таблице 2. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

Таблица 2. Дозы препарата Далибра^® при энтезит-ассоциированном артрите у детей

Применение препарата Далибра^® у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, в возрасте до 6 лет не изучалось.

Болезнь Крона

Доза препарата Далибра^® для пациентов с болезнью Крона в возрасте от 6 лет до 17 лет представлены в таблице 3. Доза подбирается в зависимости от массы тела пациента.

Таблица 3. Дозы препарата Далибра^® при болезни Крона у детей

Пациенты, у которых наблюдается уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от увеличения дозы препарата Далибра^®:

-        пациенты массой тела менее 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю;

-        пациенты с массой тела 40 кг и более: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

Применение препарата Далибра^® у детей младше 6 лет с болезнью Крона не изучалось.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) у детей с 12 лет, массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза составляет 80 мг (стартовая доза), далее назначается поддерживающая доза — 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через одну неделю после стартовой дозы.

В случае отсутствия адекватного ответа на терапию при применении поддерживающей дозы 40 мг в 2 недели, следует рассмотреть увеличение дозы препарата — 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели.

При необходимости, во время применения препарата Далибра^® может быть продолжена терапия антибиотиками.

Во время лечения препаратом Далибра^® рекомендуется ежедневное применение наружных антисептических средств на участках воспалительных кожных элементов.

Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения препаратом Далибра^®, в случае отсутствия ответа на терапию в течение 12 недель.

В случае прерывания терапии препаратом Далибра^® возможно возобновить лечение по схеме, указанной выше.

В случае продолжительного лечения препаратом Далибра^® следует периодически оценивать пользу применения препарата в соотношении к возможному риску.

Клинические исследования препарата Далибра^® у детей с гнойным гидраденитом не проводились. Дозирование препарата Далибра^® у данных пациентов было определено на основании фармакокинетического моделирования и симуляции.

Данные о применении препарата Далибра^® у детей младше 12 лет с активным гнойным гидраденитом отсутствуют.

Хронический бляшечный псориаз

Рекомендованный режим дозирования препарата Далибра^® у детей от 4 до 17 лет представлен в таблице 4 ниже.

Доза подбирается в зависимости от массы тела.

Таблица 4. Дозы препарата Далибра^® при бляшечном псориазе у детей

Если пациент не отвечает на терапию в течение 16 недель терапии, то необходимо тщательно рассмотреть вопрос о необходимости продолжения лечения.

При повторной терапии хронического бляшечного псориаза у детей препаратом Далибра^® необходимо следовать такому же режиму дозирования.

Данные о применении препарата Далибра^® у детей младше 4 лет с хроническим бляшечным псориазом отсутствуют.

Увеит

Данные о применении препарата у детей младше 2 лет с увеитом отсутствуют. Перед началом лечения рекомендуется оценить пользу и возможные риски длительной терапии.

Опыта применения препарата Далибра^® у детей для лечения увеита без метотрексата нет.

Доза подбирается в зависимости от массы тела.

Дети с массой тела <30 кг: рекомендованная доза препарата Далибра^® составляет 20 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом. Возможно применение начальной дозы 40 мг за 1 неделю до начала поддерживающей терапии. Нет данных о применении начальной дозы 40 мг у детей младше 6 лет.

Дети с массой тела ≥30 кг: рекомендованная доза препарата Далибра^® составляет 40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом. Возможно применение начальной дозы 80 мг за 1 неделю до начала поддерживающей терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше. В клинических исследованиях 9,4% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 2,0% в возрасте 75 лет и старше. Отличий в эффективности не наблюдалось между данными группами пациентов. Коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

В ходе клинических исследований какие-либо явления дозоограничивающей токсичности не наблюдались. Самой высокой оцениваемой дозой являлась многократная внутривенная доза 10 мг/кг, примерно в 15 раз превышающая рекомендуемую дозу.

-        Гиперчувствительность к адалимумабу или любым вспомогательным компонентам;

-        детский возраст до 18 лет (кроме пациентов от 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом, пациентов от 6 лет с болезнью Крона (среднетяжелой и тяжелой степени), пациентов от 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, пациентов от 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, пациентов от 12 лет с активным гнойным гидраденитом, пациентов от 2 лет с неинфекционным передним увеитом);

-        инфекционные заболевания, в том числе туберкулез;

-        совместный прием с антагонистами ФНО или другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт);

-        сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени (III/IV функциональный класс по классификации NYHA).

С осторожностью

-        Рецидивирующие инфекции в анамнезе;

-        носительство вируса гепатита B;

-        злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе;

-        сердечная недостаточность легкой степени (I/II функциональный класс по классификации NYHA);

-        демиелинизирующие заболевания нервной системы, в том числе в анамнезе;

-        пациенты старше 65 лет.

Женщины, способные к деторождению

Женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать адекватные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их применение в течение по крайней мере 5 месяцев после последнего введения адалимумаба.

Беременность

В исследовании эмбрио‑ и фетотоксического действия, проведенном на яванских макаках с использование адалимумаба в дозах до 100 мг/кг (в 373 раза выше экспозиции (AUC) у человека при подкожном применении 40 мг), признаков негативного воздействия препарата на плод не выявлено.

В проспективное когортное исследование действия адалимумаба во время беременности было включено 257 женщин с ревматоидным артритом (РА) или болезнью Крона, получавших лечение адалимумабом, по крайней мере, в течение первого триместра беременности, а также 120 женщин с РА или болезнью Крона, не проходивших терапию адалимумабом.

Не было выявлено (стандартизированное отношение шансов 0,84, 95% ДИ: от 0,34 до 2,05) статистически значимых различий в общей частоте тяжелых врожденных пороков развития, включенных в основной критерий оценки безопасности, а также по показателям дополнительного критерия оценки безопасности, которые включают слабовыраженные врожденные пороки развития, самопроизвольный аборт, преждевременные роды, низкую массу тела у новорожденных и тяжелые или оппортунистические инфекции. О случаях мертворождения или злокачественных новообразованиях не сообщалось.

Несмотря на то, что в регистрационном исследовании отмечают недостатки методики, включая небольшой размер выборки и отсутствие рандомизации, полученные данные не демонстрируют повышенного риска развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с РА или болезнью Крона, получавших лечение адалимумабом, по сравнению с женщинами с РА или болезнью Крона, не получавшими лечения адалимумабом. При этом, данные пострегистрационного наблюдения не указывают на наличие риска, связанного с приемом препарата.

Адалимумаб является ингибитором ФНО‑α. Применение адалимумаба во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорожденных. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных детей от женщин, которые получали препарат во время беременности. Следовательно, у этих детей может быть повышен риск развития инфекции. Младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется введение живых вакцин в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности.

Роды и родоразрешение

На сегодняшний день данные о влиянии адалимумаба на роды и родоразрешение отсутствуют.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные из публикаций указывают на то, что адалимумаб выводится с грудным молоком в очень низких концентрациях: от 0,1 до 1% от соответствующего уровня в сыворотке крови матери. Иммуноглобулины G, принимаемые перорально, подвергаются протеолитическому расщеплению в кишечнике и обладают низкой биодоступностью; это позволяет предположить, что системное воздействие адалимумаба на новорожденного при грудном вскармливании маловероятно. Поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать с учетом клинической необходимости лечения адалимумабом у матери и вероятности развития побочных эффектов вследствие воздействия адалимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или по причине сопутствующего заболевания матери.

Отпускают по рецепту.

Инфекции

Пациенты, принимающие антагонисты ФНО, более подвержены развитию серьезных инфекций. Нарушение функции легких может повысить риск развития инфекций. В связи с этим, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления инфекций, в том числе туберкулеза, до начала лечения, во время лечения и после окончания лечения адалимумабом. Поскольку полное выведение адалимумаба может занимать до четырех месяцев, необходимо продолжить наблюдение в течение данного периода после введения последней дозы препарата.

Не следует начинать лечение адалимумабом у пациентов с активной инфекцией, в том числе хронической или локализованной, пока она не будет вылечена. У пациентов, которые были подвержены туберкулезу, и у пациентов, которые путешествовали в районы высокого риска туберкулеза или эндемического микоза, например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза, следует оценить риск и пользу лечения адалимумабом до начала терапии (см. подраздел «Другие оппортунистические инфекции»).

Пациентов, у которых развилась новая инфекция во время лечения адалимумабом, следует тщательно наблюдать и провести полное диагностическое обследование. Следует прекратить введение адалимумаба, если у пациента развилась новая серьезная инфекция или сепсис, и следует начать соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию пока инфекция не будет пролечена.

Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с рецидивирующей инфекцией в анамнезе или при наличии состояний, предрасполагающих к развитию инфекций, в том числе применение сопутствующих иммунодепрессантов.

Серьезные инфекции

Сообщалось о случаях серьезных инфекций, в том числе сепсиса, вызванных бактериальной, микобактериальной, инвазивной грибковой, паразитарной, вирусной или другой оппортунистической инфекцией, например, листериозом, легионеллезом и пневмоцистозом у пациентов, получающих адалимумаб.

Другие серьезные инфекции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, включают пневмонию, пиелонефрит, септический артрит и септицемию. Сообщалось о случаях госпитализации или смертельного исхода, связанных с развитием инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях туберкулеза, в том числе реактивации и нового развития туберкулеза, у пациентов, получавших адалимумаб. Сообщения включали случаи легочного и внелегочного, т. е. диссеминированного туберкулеза.

До начала терапии адалимумабом следует провести оценку на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза у всех пациентов. Данная оценка должна включать подробную медицинскую оценку туберкулеза в анамнезе пациента или возможного предыдущего контакта с людьми с активной формой туберкулеза и предыдущей и/или текущей терапией иммунодепрессантами. Необходимо выполнение соответствующих скрининговых тестов (а именно, туберкулиновой кожной пробы и рентгена грудной клетки) у всех пациентов (возможно применение местных рекомендаций). Рекомендуется регистрация процедуры проведения и результатов этих тесто в личной карточке пациента. Врачи, назначающие лечение, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы, особенно у пациентов с тяжелой формой заболевания или ослабленным иммунитетом.

Если диагностирован активный туберкулез, то не следует начинать терапию препаратом Далибра^® (см. раздел «Противопоказания»).

Во всех описанных выше ситуациях следует очень тщательно оценивать соотношение польза/риск терапии.

При подозрении на латентный туберкулез, следует проконсультироваться у врача, имеющего большой опыт в лечении туберкулеза.

При диагностировании латентного туберкулеза, необходимо провести соответствующее противотуберкулезное профилактическое лечение до начала применения препарата Далибра^® и в соответствии с местными рекомендациями.

Также следует провести противотуберкулезное профилактическое лечение до начала применения препарата Далибра^® у пациентов с несколькими или значимыми факторами риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на туберкулез, а также у пациентов с прошлым латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых невозможно подтвердить проведение адекватного курса лечения.

Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, отмечались случаи реактивации туберкулеза у пациентов, получавших лечение адалимумабом. У некоторых пациентов, успешно прошедших лечение активного туберкулеза, наблюдалось повторное развитие туберкулеза во время лечения адалимумабом.

Пациентам должны быть даны указания по обращению за медицинской помощью в случае появления признаков/симптомов, указывающих на туберкулезную инфекцию (например, непрекращающийся кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура тела, вялость), во время или после терапии препаратом Далибра^®.

Другие оппортунистические инфекции

Оппортунистические инфекции, в том числе инвазивные грибковые инфекции, наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб. Эти инфекции не всегда выявлялись должным образом у пациентов, принимавших антагонисты ФНО, что приводило к задержке в назначении соответствующего лечения, а иногда и к смертельному исходу. У пациентов с такими признаками и симптомами, как лихорадка, недомогание, снижение массы тела, потливость, кашель, одышка и/или инфильтраты легких, либо другими серьезными системными заболеваниями с сопутствующим шоком и без него, следует подозревать развитие инвазивной грибковой инфекции и введение препарата Далибра^® должно быть незамедлительно прекращено. Диагностику и применение эмпирической противогрибковой терапии у данных пациентов необходимо проводить после консультации с врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с инвазивной грибковой инфекцией.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B наблюдалась у пациентов, получавших антагонисты ФНО, в том числе адалимумабом, и являвшихся хроническими носителями этого вируса (т. е., положительный результат на поверхностный антиген). Некоторые случаи были со смертельным исходом. Перед началом лечения препаратом Далибра^® пациентам необходимо выполнить тест на инфекцию ВГB. Пациентам с положительным результатом теста на инфекцию гепатита B рекомендуется консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита B.

Носителей ВГB, нуждающихся в лечении препаратом Далибра^®, необходимо тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов активной инфекции ВГB на протяжении всего периода терапии и в течение нескольких месяцев после ее прекращения. Достаточные данные по лечению пациентов, являющихся носителями ВГB с применением противовирусной терапии в сочетании с антагонистами ФНО для профилактики реактивации ВГB отсутствуют.

При реактивации ВГB у пациентов, применение препарата Далибра^® следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.

Неврологические осложнения

В редких случаях применение антагонистов ФНО, в том числе препарата Далибра^®, было связано с новым развитием или обострением клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, в том числе рассеянного склероза и неврита зрительного нерва, а также периферических демиелинизирующих заболеваний, в том числе синдрома Гийена‑Барре. Врачам, назначающим лечение, следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с уже существующими или недавно возникшими демиелинизирующими нарушениями центральной или периферической нервной системы. В случае развития описанных выше явлений, следует рассмотреть возможность отмены препарата Далибра^®. Показана ассоциация промежуточного увеита с демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы. До начала терапии препаратом Далибра^® у пациентов с неинфекционным промежуточным увеитом необходимо проведение обследования на предмет наличия демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы.

Аллергические реакции

В ходе клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с применением адалимумаба, наблюдались редко. В ходе клинических исследований случаи несерьезных аллергических реакций, связанных с применением адалимумаба, наблюдались нечасто. Были получены сообщения о случаях серьезных аллергических реакций, в том числе анафилаксии, после введения адалимумаба. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции, введение препарата Далибра^® следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию.

Подавление иммунитета

В ходе исследования у 64 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение адалимумабом, какие-либо признаки подавления гиперчувствительности замедленного типа и уровня иммуноглобулинов, или изменения в числе Т‑, В‑, NK‑клеток‑эффекторов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов отмечены не были.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В ходе контролируемой части клинических исследований антагонистов ФНО наблюдалось больше случаев злокачественных опухолей, в том числе лимфомы, среди пациентов, получавших антагонист ФНО, в сравнении с пациентами контрольной группы. Однако они случались редко. В пострегистрационный период сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО. Пациенты с ревматоидным артритом с продолжительным, очень активным воспалительным заболеванием, затрудняющим оценку риска, подвержены наибольшему основному риску развития лимфомы и лейкемии. Согласно имеющимся данным, нельзя исключать возможный риск образования лимфомы, лейкемии и других злокачественных опухолей у пациентов, получающих лечение антагонистом ФНО.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях злокачественной опухоли, некоторых со смертельным исходом, среди детей, подростков и молодежи (в возрасте до 22 лет), получавших лечение антагонистами ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет), в том числе адалимумабом. Примерно в половине случаев это была лимфома. В остальных случаях это были различные злокачественные опухоли и в том числе редкие злокачественные опухоли, как правило, связанные с подавлением иммунитета. Нельзя исключать риск образования злокачественных опухолей у детей и подростков, получающих лечение антагонистами ФНО.

В пострегистрационный период были отмечены редкие случаи Т‑клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших лечение адалимумабом. Эта редкая форма Т‑клеточной лимфомы имеет очень агрессивное течение заболевания и, как правило, является смертельной. При применении адалимумаба наблюдались некоторые случаи возникновения такой Т‑клеточной лимфомы печени и селезенки у молодых пациентов при сопутствующем лечении азатиоприном или 6‑меркаптопурином по поводу воспалительного заболевания кишечника.

Следует тщательно учитывать потенциальный риск применение азатиоприна или 6‑меркаптопурина в комбинации с препаратом Далибра^®. Нельзя исключать риск развития Т‑клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получающих лечение адалимумабом (см. раздел «Побочное действие»).

Исследования с включением пациентов со злокачественной опухолью в анамнезе или продолживших лечение адалимумабом после образования злокачественной опухоли не проводились. Таким образом, следует проявлять крайнюю осторожность при назначении лечения препаратом Далибра^® у таких пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Все пациенты, в частности, пациенты с расширенной терапией иммунодепрессантами в медицинском анамнезе или пациенты с псориазом с ПУВА‑терапией в анамнезе должны проходить обследование на наличие немеланомного рака кожи до начала и во время лечения препаратом Далибра^®. Также сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля у пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, в том числе адалимумабом (см. раздел «Побочное действие»).

В ходе поискового клинического исследования по оценке применения другого антагониста ФНО, инфликсимаба, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней или тяжелой степени тяжести сообщалось больше случаев образования злокачественных опухолей, в основном в легком, либо в голове и шее, у пациентов, получавших лечение инфликсимабом в сравнении с пациентами контрольной группы. Все пациенты имели анамнез заядлого курения. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при применении какого-либо антагониста ФНО у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском образования злокачественной опухоли по причине заядлого курения.

Согласно имеющимся данным неизвестно, влияет ли лечение адалимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с язвенным колитом, находящиеся в группе повышенного риска развития дисплазии или рака толстой кишки (например, пациенты с продолжительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или с предыдущей дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе должны регулярно проходить обследование по поводу дисплазии до начала терапии и на протяжении всего периода заболевания. Данная оценка должна включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями.

Гематологические осложнения

Сообщалось о редких случаях панцитопении, в том числе апластической анемии, при применении антагонистов ФНО. Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны системы крови, в том числе клинически значимой цитопении (например, тромбоцитопении, лейкопении) при применении адалимумаба. Всем пациентам во время лечения препаратом Далибра^® должно быть рекомендовано немедленное обращение к врачу, если у них наблюдаются следующие признаки и симптомы: постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение или бледность. У пациентов с подтвержденными значительными отклонениями гематологических показателей от нормы следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Далибра^®.

Вакцинация

В ходе исследования у 226 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение адалимумабом или плацебо, наблюдались аналогичные ответы антител на стандартную 23‑валентную пневмококковую вакцину и трехвалентную вакцину против вируса гриппа. Данные по вторичной передаче инфекции через живые вакцины у пациентов, получающих адалимумаб, отсутствуют.

Пациентам детского возраста рекомендуется, если это возможно, пройти все современные вакцинации в соответствии с действительными руководствами по вакцинации до начала терапии препаратом Далибра^®.

Пациенты, принимающие препарат Далибра^®, могут пройти сопутствующую вакцинацию, за исключением живых вакцин. Не рекомендуется введение живых вакцин младенцам, подвергнутым воздействию адалимумаба в утробе матери, в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери во время беременности.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

В ходе клинического исследования с применением другого антагониста ФНО наблюдалось ухудшение хронической сердечной недостаточности и повышенный уровень смертности в результате хронической сердечной недостаточности. Также сообщалось о случаях ухудшения хронической сердечной недостаточности у пациентов, получавших адалимумаб. Следует с осторожностью применять препарат Далибра^® у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (класс ИП по МУНА). Препарат Далибра^® противопоказан при сердечной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При развитии новых или ухудшении симптомов сердечной недостаточности, лечение пациентов препаратом Далибра^® должно быть прекращено.

Аутоиммунные процессы

Лечение адалимумабом может привести к образованию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения препаратом Далибра^® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Если у пациента наблюдаются симптомы, указывающие на развитие волчаночно-подобного синдрома, при лечении препаратом Далибра^® и положительном результате теста на антитела к двухцепочечной ДНК, то не следует проводить дальнейшее лечение препаратом Далибра^® (см. раздел «Побочное действие»).

Одновременное применение биологических базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита (БИВИП) или антагонистов ФНО

В ходе клинических исследований наблюдались случаи серьезных инфекций при одновременном применении анакинры с другим антагонистом ФНО, этанерцептом, без дополнительного клинического эффекта в сравнении с монотерапией этанерцептом. Из-за характера нежелательных явлений, наблюдавшихся при терапии этанерцептом в комбинации с анакинрой, аналогичная токсичность также может наблюдаться при применении анакинры в комбинации с другим антагонистом ФНО. Таким образом, противопоказано применение адалимумаба в комбинации с анакинрой. Одновременное введение адалимумаба с другими биологическими БИВИП (например, анакинрой и абатацептом) или другими антагонистами ФНО не рекомендуется, с учетом возможного повышения риска развития инфекций, в том числе серьезных инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственным средствами»).

Хирургическое вмешательство

Опыт безопасного проведения хирургических процедур у пациентов, получающих лечение адалимумабом, ограничен. При планировании проведения хирургической процедуры, следует учитывать длительность периода полувыведения адалимумаба. Пациента, нуждающегося в хирургическом вмешательстве, во время лечения препаратом Далибра^® необходимо тщательно наблюдать на предмет развития инфекций и принимать соответствующие меры.

Опыт безопасного применения адалимумаба у пациентов, проходящих артропластику ограничен.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может указывать на наличие фиксированного фиброзного стеноза, нуждающегося в хирургическом вмешательстве. Имеющиеся данные указывают на то, что применение адалимумаба не ухудшает и не вызывает стенозы.

Пациенты пожилого возраста

Частота серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получающих лечение адалимумабом, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Из общего числа участников клинических исследований адалимумаба 9,4% были в возрасте 65 лет и старше, а примерно 2,0% — в возрасте 75 лет и старше. Поскольку, в целом, среди пациентов пожилого возраста чаще встречаются инфекции, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Далибра^® данной категории пациентов.

Дети

См. выше подраздел «Вакцинация».

Возможность хранения препарата Далибра^® в шприцах при комнатной температуре

При необходимости (например, во время путешествия) препарат Далибра^® допускается хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в защищенном от света месте не более 14 дней. С момента извлечения из холодильника шприц должен быть использован в течение 14 дней, если шприц после извлечения из холодильника не будет использован в течение этого срока, он должен быть уничтожен. Для удобства рекомендуется записать дату извлечения шприца из холодильника и срок, в течение которого следует использовать препарат.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами

Препарат Далибра^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, так как на фоне применения препарата могут наблюдаться головокружение и нарушение зрения (см. раздел «Побочное действие»).

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфекции (например, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, кровотечение, боль или отек), головная боль и костно-мышечные боли.

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях при применении адалимумаба. Такие антагонисты ФНО, как препарат Далибра^®, влияют на иммунную систему, и их применение может повлиять на защиту организма от инфекций и рака. Также при применении адалимумаба сообщалось о смертельных и угрожающих жизни инфекциях (в том числе сепсисе, оппортунистических инфекциях и туберкулезе), реактивации вируса гепатита B (ВГB) и различных злокачественных опухолях (в том числе лейкемии, лимфоме и Т‑клеточной лимфоме печени и селезенки).

Сообщалось о случаях серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций. Они включали редкие случаи панцитопении, апластической анемии, центральных и периферических демиелинизирующих явлений, а также сообщения о волчанке, волчаночно-подобных заболеваниях и синдроме Стивенса‑Джонсона.

Перечень нежелательных реакций основан на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения, сведенных по классу систем органов и частоте ниже: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе явлений, распределенных по частоте, побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Также включена наибольшая частота, наблюдавшаяся при различных показаниях.

Инфекции и инвазии*

Очень часто: инфекции дыхательных путей (в том числе инфекции нижних и верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, фарингит, назофарингит и вирусная пневмония, вызванная герпесом).

Часто: системные инфекции (в том числе сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (в том числе вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (в том числе паронихия, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), ушные инфекции, инфекции полости рта (в том числе простой герпес, герпетическое поражение слизистой оболочки полости рта и зубные инфекции), инфекции половых путей (в том числе вульвовагинальная грибковая инфекция), инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов.

Нечасто: неврологические инфекции (в том числе вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулез (в том числе кокцидиомикоз, гистоплазмоз и микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium complex), бактериальные инфекции, глазные инфекции, дивертикулит***.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)*

Часто: рак кожи, за исключением меланомы (в том числе базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак), доброкачественные новообразования.

Нечасто: лимфома**, солидные опухоли (в том числе рак молочной железы, новообразование в легких и щитовидной железе), меланома**.

Редко: лейкемия***.

Неизвестно: Т‑клеточная лимфома печени и селезенки***, карцинома из клеток Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи)***, Саркома Капоши.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*

Очень часто: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия.

Часто: лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Нечасто: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Редко: панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы*

Часто: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (включая сезонную аллергию).

Нечасто: саркоидоз***, васкулит.

Редко: анафилаксия***.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: повышение концентрации липидов.

Часто: гипокалиемия, повышенный уровень мочевой кислоты» отклонения уровня натрия крови от нормы, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание.

Нарушения психики

Часто: изменения настроения (включая депрессию), беспокойства, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы*

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезии (включая гипестезии), мигрень, компрессия корешка нерва.

Нечасто: нарушение мозгового кровообращения***, тремор, невропатия.

Редко: рассеянный склероз, демиелинизирующие заболевания (например, нарушения зрительного нерва, синдром Гийена‑Барре)***.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения, конъюнктивит, блефарит, отек глаз.

Нечасто: диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Часто: вертиго.

Нечасто: глухота, шум в ушах.

Кардиологические нарушения*

Часто: тахикардия.

Нечасто: аневризма аорты, окклюзия сосудов и артерий, тромбофлебит.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто: гипертония, покраснение кожи, гематома.

Нечасто: инфаркт миокарда***, аритмия, хроническая сердечная недостаточность.

Редко: остановка сердца.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения*

Часто: астма, одышка, кашель.

Нечасто: легочная эмболия***, интерстициальная болезнь легких; хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит, плевральный выпот***.

Редко: фиброз легких***.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота.

Часто: кровотечение ЖКТ, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Шегрена.

Нечасто: панкреатит, дисфагия, отек лица.

Редко: прободение кишечника***.

Гепатобилиарные нарушения*

Очень часто: повышенный уровень печеночных ферментов.

Нечасто: холецистит и желчнокаменная болезнь, стеатоз печени, повышенный билирубин.

Редко: гепатит, реактивация гепатита B***, аутоиммунный гепатит***.

Неизвестно: печеночная недостаточность***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (в том числе эксфолиативная сыпь).

Часто: ухудшение или впервые выявленный псориаз (в том числе — ладонно-подошвенный пустулезный псориаз)***, крапивница, кровоподтеки (в том числе пурпура), дерматит (в том числе экзема), ломкость ногтевых пластинок, гипергидроз, алопеция***, зуд.

Нечасто: ночная потливость, шрамы.

Редко: экссудативная эритема***, синдром Стивенса‑Джонсона, ангионевротический отек***, кожный васкулит***, лихеноидная реакция кожи***.

Неизвестно: ухудшение симптомов дерматомиозита***.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: костно-мышечные боли.

Часто: мышечные спазмы (в том числе повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови).

Нечасто: рабдомиолиз, системная красная волчанка.

Редко: волчаночно-подобный синдром***.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Часто: почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: никтурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: эректильная дисфункция.

Системные нарушения и осложнения вместе введения*

Очень часто: реакции в месте инъекции (включая эритему в месте инъекции).

Часто: боль в груди, отек, пирексия***.

Нечасто: воспаление.

Лабораторные показатели*

Часто: нарушения коагуляции и геморрагические нарушения (в том числе повышенное активированное частичное тромбопластиновое время), положительный результат теста на аутоантитела (в том числе антитела к двухцепочечной ДНК), повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови.

Неизвестно: увеличение веса.

Травмы, отравления и осложнения процедур*

Часто: ухудшение заживления.

Примечания:

* Дополнительная информация представлена в других разделах «Противопоказания», «Особые указания» и в других подразделах раздела «Побочное действие».

** Включая открытые, расширенные исследования.

*** Включая данные спонтанных сообщений.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма)

Профиль безопасности в исследовании с участием японских пациентов с интестинальной формой болезни Бехчета был таким же, как общий профиль безопасности адалимумаба.

Увеит

Профиль безопасности у пациентов с неинфекционным увеитом был таким же, как общий профиль безопасности адалимумаба.

Активный гнойный гидраденит

Профиль безопасности у пациентов с ГГ, получавших лечение адалимумабом один раз в неделю, был сопоставим с известным профилем безопасности адалимумаба.

Побочные эффекты у пациентов детского возраста

В целом, нежелательные явления у пациентов детского возраста по частоте и виду были схожи с явлениями, наблюдавшимися у взрослых пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

У 12,9% пациентов (взрослых и детей), получавших лечение адалимумабом, возникали реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, кровотечение, боль или отек), по сравнению с 7,2% пациентов, получающих плацебо или контрольный препарат. В основном реакции в месте инъекции не требовали отмены лекарственного препарата.

Инфекции

В исследованиях у взрослых и детей частота возникновения инфекций составила 1,51 на 1 пациенто‑год в группе пациентов, получавших адалимумаб, и 1,46 на 1 пациенто‑год в контрольной группе.

Инфекции, главным образом, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили прием адалимумаба после разрешения инфекции.

Частота возникновения серьезных инфекций была сопоставима в группе лечения адалимумабом и в контрольной группе: 0,04 и 0,03 на 1 пациенто‑год соответственно, составила 0,04/пациенто‑год среди пациентов, получавших лечение адалимумабом, и 0,03/пациенто‑год среди пациентов, получавших плацебо и активный препарат контроля.

У взрослых и детей сообщалось о серьезных инфекциях (в том числе смертельных инфекциях, которые возникали редко), включающих сообщения о туберкулезе (в том числе милиарном и внелегочном) и инвазивных оппортунистических инфекциях (например, диссеминированном или внелегочном гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, пневмоцистозе, кандидозе, аспергиллезе и листериозе). В большинстве случаев туберкулез возникал в течение первых восьми месяцев после начала терапии, что может указывать на рецидив латентной болезни.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В ходе исследования адалимумаба у детей с ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и энтезит-ассоциированным артритом), болезнью Крона, бляшечным псориазом и увеитом злокачественных опухолей не наблюдалось.

В исследованиях у взрослых частота всех злокачественных опухолей, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, составила 6,8 (95% ДИ: 4,4–10,5) на 1000 пациенто‑лет. Частота немеланомного рака кожи составила 8,8 (95% ДИ: 6,0–13,0) на 1000 пациенто‑лет. Среди данных видов рака кожи частота репортирования плоскоклеточного рака составила 2,7 (95% ДИ: 1,4–5,4) на 1000 пациенто‑лет среди пациентов. Частота лимфомы составила 0,7 (95% ДИ: 0,2–2,7) на 1000 пациенто‑лет. В продленных исследованиях частота репортирования опухолей не увеличивалась: всех злокачественных опухолей, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи — 8,5 на 1000 пациенто‑лет, немеланомного рака кожи — 9,6 на 1000 пациенто‑лет, лимфомы — 1,3 на 1000 пациенто‑лет. В ходе пострегистрационного периода редко сообщались случаи развития Т‑клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов, получавших лечение адалимумабом.

Аутоантитела

В ходе клинических исследований у 119% пациентов с РА, получавших лечение адалимумабом и у 8,1%, получавших плацебо и активный препарат контроля, регистрировалось появление аутоантител на 24‑й неделе терапии. У пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом, редко наблюдались клинические признаки, указывающие на впервые возникший волчаночно-подобный синдром. Состояние пациентов улучшилось после прекращения терапии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось развитие волчаночного нефрита или симптомов со стороны центральной нервной системы.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с различными заболеваниями (РА, псориатический артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, энтезит-ассоциированный артрит, БК, язвенный колит, БК у детей, бляшечный псориаз, гнойный гидраденит, увеит) наблюдалось повышение уровня АЛТ до 6,1% случаев.

По всем показаниям в клинических исследованиях у пациентов с повышенным уровнем АЛТ не наблюдались симптомы и в большинстве случаев повышения были преходящими и разрешались на фоне продолжающегося лечения. Однако, в ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях печеночной недостаточности, а также менее тяжелых нарушениях печени, которые могли предшествовать печеночной недостаточности, таких как гепатит, в том числе аутоиммунный гепатит, у пациентов, получавших адалимумаб.

Сопутствующее лечение азатиоприном/6‑меркаптопурином

В ходе исследований у взрослых с болезнью Крона наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, в частности, репортирование злокачественных опухолей и нежелательных явлений, ассоциированных с серьезными инфекциями, при применении адалимумаба в комбинации с азатиоприном/6‑меркаптопурином по сравнению с монотерапией адалимумабом.

• L40.5 - Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*,M09.0*)
• M06.9 - Ревматоидный артрит неуточненный
• M07.3 - Другие псориатические артропатии (L40.5+)
• M45 - Анкилозирующий спондилит

Раствор для п/к введения опалесцирующий, светло-коричневого цвета.

0.8 мл

адалимумаб - 40мг

Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат - 1.224 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0.688 мг, полисорбат 80 - 0.8 мг, маннитол - 9.6 мг, лимонной кислоты моногидрат - 1.044 мг, натрия цитрат - 0.244 мг, натрия хлорид - 4.932 мг, натрия гидроксид для коррекции рН - до рН 5.2, вода д/и - до 0.8 мл.