Варфарин undefined

Препарат Варфарин применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет:

-        лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии);

-        вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

-        профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;

-        лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта;

-        профилактика послеоперационных тромбозов.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R‑ и S‑энантиомеров. У человека S‑энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2–5 раз более высокой антикоагулянтной активностью, чем R‑энантиомер (правовращающий изомер), но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.

Всасывание

После приема внутрь варфарин практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее количественно. Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приема внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объемы распределения R‑варфарина, S‑варфарина и рацемата одинаковы.

Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту. Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Варфарин натрия стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома P₄₅₀) с образованием неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма), а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов), обладающих минимальным антикоагулянтным действием. В метаболизме варфарина участвуют различные изоферменты цитохрома P₄₅₀, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. CYP2C9, вероятно, является основным цитохромом P₄₅₀, определяющим антикоагулянтную активность варфарина in vivo.

R‑варфарин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. S‑энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7‑гидроксиварфарина. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Терминальный период полувыведения (T_1/2) варфарина после приема однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный T_1/2 варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем 40 часов). Клиренс R‑варфарина обычно вдвое меньше, чем клиренс S‑варфарина. Так как объемы распределения R‑ и S‑варфарина одинаковы, T_1/2 R‑варфарина больше, чем T_1/2 S‑варфарина. Период полувыведения R‑варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S‑варфарина T_1/2 составляет от 21 до 43 часов.

Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов, в меньшей степени с желчью. Исследования с радиоактивной меткой показали, что до 92% от принятой внутрь дозы препарата обнаруживается в моче. Очень малое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить, что клиренс S‑варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R‑варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, по мере увеличения возраста пациента, для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.

Нарушение функции почек

Считается, что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свертывания крови и снижением метаболизма варфарина.

Механизм действия

Варфарин, как и другие кумариновые антикоагулянты, действует путем ингибирования синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся факторы II, VII, IX и X, а также антикоагулянтные белки C и S. Период полураспада этих факторов свертывания крови составляет для фактора II — 60 ч, VII — 4–6 ч, IX — 24 ч и X — 48–72 ч. Период полураспада белков C и S составляет приблизительно 8 и 30 ч соответственно. Результатом действия in vivo является последовательное уменьшение активности факторов VII, IX, X и II. Витамин K является необходимым кофактором для пострибосомального синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K способствует биосинтезу остатков g-карбоксиглутаминовой кислоты в белках, которые необходимы для биологической активности. Считается, что варфарин нарушает синтез факторов свертывания крови путем ингибирования регенерации эпоксида витамина K₁. Степень подавления зависит от принятой дозы. Терапевтические дозы варфарина снижают общее количество активной формы каждого витамин-K-зависимого фактора свертывания крови, производимого печенью, приблизительно на 30–50%.

Фармакодинамика

Антикоагуляционный эффект обычно наступает в течение 24 ч после приема варфарина. Однако максимальный антикоагуляционный эффект наступает через 72–96 ч. Продолжительность действия однократной дозы рацемического варфарина составляет от 2 до 5 дней. Действие варфарина может становиться более выраженным по мере наложения эффектов ежедневных поддерживающих доз.

Антикоагулянты не оказывают прямого действия на образовавшийся тромб и не устраняют ишемическое повреждение тканей. Однако после образования тромба целью лечения антикоагулянтами является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут привести к серьезным и, возможно, жизнеугрожающим последствиям.

Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. S-энантиомер проявляет в 2–5 раз бóльшую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер в организме человека, но обычно имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция

Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, C_max обычно достигается в течение первых 4 ч. Исследования показали, что при наличии пищи в ЖКТ снижается скорость, но не степень всасывания варфарина. Варфарин также всасывается чрескожно. Скорость всасывания варфарина имеет межиндивидуальную вариабельность.

Распределение

Очевидных различий в кажущихся V_d после в/в введения и перорального приема однократных доз варфарина не наблюдается. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся V_d, составляющий около 0,14 л/кг. После быстрого в/в введения или перорального приема водного раствора длительность фазы распределения составляет 6–12 ч. Оценки V_d R- и S-варфарина были сходными между собой и с V_d рацемата при использовании однокамерной модели и исходя из предположения о полной биодоступности.

Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке, почках и проникает через плаценту. Концентрация варфарина в плазме крови плода приближаются к таковой в крови матери, но варфарин не обнаруживается в грудном молоке у женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Связывание варфарина с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%.

Метаболизм

Скорость метаболизма варфарина имеет высокую межиндивидуальную вариабельность. Выведение варфарина почти полностью происходит путем метаболизма. Варфарин стереоселективно метаболизируется CYP450 до неактивных гидроксилированных метаболитов (основной путь) и редуктазами — до восстановленных метаболитов (варфариновые спирты). Спирты варфарина обладают минимальной антикоагулянтной активностью. Метаболиты в основном выводятся с мочой и в меньшей степени с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4'-, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин.

В метаболизме варфарина могут участвовать многочисленные изоферменты, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Изофермент CYP2C9, вероятно, является основным изоферментом, модулирующим антикоагулянтную активность при клиническом применении. Этот фермент обеспечивает основной путь метаболизма S-варфарина, более активного энантиомера рацемической смеси. Предолагается, что его полное ингибирование in vivo приведет к снижению потребности в поддерживающей дозе варфарина. Идентифицированы субъекты с аллельными полиморфизмами CYP2C9, для которых требуется более низкая поддерживающая доза варфарина и которые имеют повышенный риск развития чрезмерной антикоагуляции (гиперантикоагуляции).

S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного изофермента CYP2C9. Варианты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к снижению ферментативного 7-гидроксилирования S-варфарина с участием CYP2C9 in vitro. Частота встречаемости этих аллелей у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 11 и 7% для CYP2C9*2 и CYP2C9*3 соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей CYP2C9 клиренс S-варфарина снижается (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость клиренса S-варфарина от генотипа CYP2C9 у пациентов европеоидной расы

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.

После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.

Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).

В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 [ЦОГ‑2]), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.

Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.

В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.

Фармакокинетические взаимодействия

В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома P₄₅₀ CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S‑энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом CYP2C9, в то время как R‑энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется CYP2C9-опосредованным метаболизмом S‑энантиомера.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина

Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.

Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции.

Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома P₄₅₀ неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.

Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.

Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.

Таблица 3. Лекарственные препараты, снижающие эффект варфарина

Таблица 4. Лекарственные препараты, усиливающие эффект варфарина

Таблица 5. Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина

В случае одновременного применения варфарина и вышеперечисленных препаратов, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2–3 недели после начала терапии.

Внутрь, 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали препарат Варфарин

Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таблетки по 2,5 мг в сутки) в течение первых 4‑х дней терапии. На 5‑й день лечения определяется показатель МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/сутки (1–3 таблетки по 2,5 мг в сутки).

Пациенты, которые ранее принимали препарат Варфарин

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2‑х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5‑й день лечения проводят контроль показателя МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые показатели МНО такие же, как и у взрослых. Решение о применении препарата Варфарин у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Таблица 1. Подбор дозы варфарина у детей до 18 лет

Пожилые пациенты

Не существует специальных рекомендаций по применению препарата Варфарин у пожилых пациентов. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т. к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу препарата Варфарин и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Плановые (элективные) хирургические вмешательства

Пре‑, пери‑ и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже (если необходима срочная отмена антикоагулянтного эффекта после приема внутрь — см. раздел «Передозировка»).

Симптомы

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому при передозировке могут возникать как незначительные (например, микрогематурия, кровоточивость десен и т. п.), так и тяжелые кровотечения.

Лечение

В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В течение первого часа после передозировки может быть эффективным прием активированного угля внутрь.

При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения МНО. Если антикоагулянтная терапия может быть приостановлена, показано внутривенное введение препаратов витамина K.

В случае развития тяжелого кровотечения показано внутривенное введение концентрата факторов свертывания крови (протромбинового комплекса) или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к применению в дальнейшем, необходимо избегать применения больших доз витамина K, т. к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Таблица 2. Схемы лечения при передозировке

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20–60 часов.

-        Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к варфарину или любому из вспомогательных веществ препарата;

-        острое кровотечение;

-        тромбоцитопения;

-        острый ДВС‑синдром;

-        дефицит белков C и S;

-        повышенный риск кровотечений, включая применение у пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;

-        тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;

-        беременность (первый и третий триместр);

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Пожилой возраст, лихорадка, гипер‑ и гипотиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность, деменция.

Беременность

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.

Применение варфарина во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и привести к смерти плода.

Варфарин нельзя применять в первом и третьем триместре беременности.

Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина.

Период грудного вскармливания

Варфарин выделяется в грудное молоко, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается негативного влияния на вскармливаемого ребенка.

Варфарин можно применять во время грудного вскармливания в случае, если польза для матери превышает ожидаемый риск для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Отпускают по рецепту.

Мониторинг

Обязательным условием терапии препаратом Варфарин является строгое соблюдение пациентом приема рекомендованной дозы препарата.

Целевое значение МНО для антикоагулянтной терапии для приема внутрь в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца — 2,5–3,0; для других показаний — 2,0–3,0.

Пациенты, страдающие алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим применения препарата Варфарин.

Факторы, влияющие на эффект варфарина

При таких состояниях, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, действие препарата Варфарин может усиливаться. Усиление эффекта варфарина, требующее снижения дозы препарата, также может наблюдаться при потере веса, острых сопутствующих заболеваниях и прекращении курения.

Эффект варфарина может быть снижен при гипотиреозе. Уменьшение эффекта варфарина, требующее увеличения дозы препарата, возможно при увеличении веса, а также при диарее и рвоте.

Пациенты, с мутацией гена, кодирующего изофермент CYP2C9

Пациенты, с мутацией гена, кодирующего изофермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата Варфарин, так как при применении обычных терапевтических доз повышается риск развития кровотечений. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать терапию с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае редкой индивидуальной резистентности к варфарину (встречается крайне редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо 5–20 нагрузочных доз препарата Варфарин.

Если применение препарата Варфарин у таких пациентов неэффективно, следует установить и другие возможные причины, например, одновременный прием других лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный рацион питания, лабораторные ошибки.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия — это редкий синдром, проявляющийся кальцификацией кровеносных сосудов с некрозом кожи и сопровождающийся высокой смертностью. Данное осложнение в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Описаны редкие случаи развития кальцифилаксии при приеме варфарина у пациентов, не страдающих заболеванием почек. В случае развития кальцифилаксии следует начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность прекращения терапии варфарином.

Тромбофилия

Пациенты с дефицитом протеина C имеют повышенный риск развития некроза кожи в начале применения варфарина. У пациентов с дефицитом протеина C лечение варфарином следует начинать без нагрузочной дозы, даже если одновременно применялся гепарин. При дефиците протеина S также существует риск некроза кожи, поэтому таким пациентам целесообразно начинать терапию варфарином с низких доз.

Ишемический инсульт

Антикоагулянтная терапия после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в некротизированном участке головного мозга. У пациентов с фибрилляцией предсердий длительное применение варфарина является благоприятным. Однако риск раннего рецидива эмболии невелик, поэтому целесообразно временное прекращение терапии после ишемического инсульта. Лечение варфарином следует возобновить через 2–14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с обширным эмболическим инсультом, или неконтролируемой артериальной гипертензией, следует прекратить применение варфарина на 14 дней.

Хирургические вмешательства

Операции, не связанные с риском тяжелого кровотечения, могут быть выполнены при МНО <2,5. Если существует риск серьезного кровотечения, варфарин следует отменить за 3 дня до операции. В случае необходимости продолжения антикоагулянтной терапии (например, при высоком риске жизнеугрожающих тромбоэмболических осложнений), МНО должно быть снижено до <2,5 и начата терапия гепарином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если хирургическое вмешательство необходимо, и нельзя прекратить прием варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтное действие варфарина следует прекратить применением препаратов витамина K в низких дозах.

Сроки возобновления терапии варфарином зависят от риска послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев прием варфарина можно возобновить, как только пациент сможет принимать таблетки внутрь.

Стоматологические процедуры

Не следует прекращать прием варфарина перед обычными стоматологическими вмешательствами (например, перед экстракцией зуба).

Нарушение функции почек

При хронической почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной степени почечной недостаточности эффект варфарина усиливается. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении варфарина у пациентов с нарушением функции почек. Во всех вышеперечисленных состояниях должен проводиться тщательный контроль значений МНО.

Заболевания щитовидной железы

Скорость метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. Поэтому пациенты с гипер‑ или гипотиреозом в начале терапии варфарином нуждаются в тщательном наблюдении.

Пожилые пациенты

Лечение пожилых пациентов должно проводиться с осторожностью, т. к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего действие варфарина может усиливаться.

Вспомогательные вещества

Препарат Варфарин содержит лактозы моногидрат (сахар молочный). Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарата.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Варфарин на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

Воздействия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не оказывает.

Побочные реакции упорядочены согласно классификации Всемирной организации здравоохранения по частоте встречаемости и системно-органному классу в соответствии с медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: кровоточивость в различных областях.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности, особенно после длительного применения.

Нарушения со стороны сосудов

Редко: синдром фиолетового пальца, васкулит.

Очень редко: холестериновая эмболия.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: рвота, тошнота, диарея.

Очень редко: мелена.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: некроз кожи, алопеция, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, экзема, ладонно-подошвенный синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нефрит, уролитиаз.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия.

Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышен риск чрезмерно антикоагулянтного действия и развития кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.

Некрозы

Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3‑го по 10 день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина C или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром

Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие

Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

• G45.9 - Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I22 - Повторный инфаркт миокарда
• I25.2 - Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
• I26 - Легочная эмболия
• I39 - Эндокардит и поражения клапанов сердца при болезнях, классифицированных в других рубриках
• I48 - Фибрилляция и трепетание предсердий
• I50.0 - Застойная сердечная недостаточность
• I63.9 - Инфаркт мозга неуточненный
• I64 - Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I74 - Эмболия и тромбоз артерий
• I80 - Флебит и тромбофлебит
• I82 - Эмболия и тромбоз других вен
• I82.9 - Эмболия и тромбоз неуточненной вены
• Z95.2 - Наличие протеза сердечного клапана
• Z98.8 - Другие уточненные послехирургические состояния

Таблетки 1 таб.
варфарин натрия 2.5 мг

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
50 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
50 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.