Велметия 1000 мг+50 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 56 шт

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

·      При неадекватном гликемическом контроле на фоне монотерапии максимальной переносимой дозой метформина.

·      У пациентов, ранее получавших комбинированную терапию ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов.

·      В комбинации с производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) у пациентов, ранее получающих терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля.

·      В комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист РРARγ-рецепторов, активируемых пролифератом пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля.

·      В комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + инсулин) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля.

Ситаглиптин

Всасывание

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Выведение

После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13% — через кишечник и 87% — почками. Средний период полувыведения (Т_1/2) ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Данные исследований in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6).

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достаточно полно. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет 50–60%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТС_mах) после перорального приема составляет 2,5 часа. После приема внутрь 20–30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания не линейна. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах, вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Среднее значение С_mах метформина в цельной крови ниже, чем С_mах в плазме, и достигается через такое же время. Средний объем распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм

Метаболиты метформина у человека не идентифицированы.

Выведение

Метформин выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что выведение метформина осуществляется за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения (Т_1/2) составляет 6,5 ч. При нарушении функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивая Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с СД2 в целом сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с СД2 и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции метформина при приеме терапевтических доз не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Ситаглиптин

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до <45 мл/мин/1,73 м² отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у добровольцев с нормальной функцией почек.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией Т_1/2 метформина удлиняется, а почечный клиренс снижается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) средние значения AUC и С_mах ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, учитывая преимущественно почечный путь выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований І и ІІ фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований І и ІІ фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, Т_1/2 удлиняется, а значение С_mах увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.

Дети

Исследований фармакокинетики комбинации метформин + ситаглиптин у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований І и ІІ фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у пациентов с СД2 гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований І и ІІ фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Фармакодинамика

Метформин + ситаглиптин — комбинация двух действующих веществ (ДВ) с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия — ситаглиптина, ингибитора ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов. Применяется для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2.

Ситаглиптин при пероральном приеме является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты класса препаратов — ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонилиндуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических средств других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. «Ограничения к применению», Метформин) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом типа 2 приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух–трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 мес значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 2, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы, эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.

Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражали различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивал прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемию, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Влияние на АД

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев применяли ситаглиптин однократно в дозе 100 или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его плазменной C_max, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8 мс. Подобное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение плазменной C_max ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Фармакокинетика

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки (метформин + ситаглиптин) 500/50 мг и 1000/50 мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина и метформина.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин + ситаглиптин) 850/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание

Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияние на фармакокинетику комбинации.

Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения плазменной С_mах примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении C_mах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Распределение

Ситаглиптин. Средний V_ss после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин. V_d метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные C_ss (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, плазменные C_max не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз.

Метаболизм

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация минимальна.

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какой-либо вклад в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Метформин. После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований в печени и экскреции с желчью не происходит.

Выведение

Ситаглиптин. После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в т.ч. 13% — через кишечник и 87% — почками. Средний T_1/2 ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hОAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие P-gp в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор P-gp циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного T_1/2 примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Больные сахарным диабетом типа 2

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 подобна фармакокинетике у здоровых индивидов.

Метформин. При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и здоровых индивидов одинаковы, кумуляция препарата при приеме терапевтических доз не происходит.

Почечная недостаточность

Комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.

Метформин. У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) T_1/2 удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако исходя из преимущественно почечного пути выведения, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом типа 2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований, гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.

Метформин. Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс у них снижается, T_1/2 удлиняется, а значение C_max увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики метформина обусловлены снижением выделительной функции почек.

Лечение комбинацией метформин + ситаглиптин не показано пожилым в возрасте ≥80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Меры предосторожности», Метформин).

Дети

Исследования комбинации метформин + ситаглиптин у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин. По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, расовая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в т.ч. у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин. Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом типа 2, гипогликемическое действие было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

ИМТ

Ситаглиптин. По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Ситаглиптин и метформин

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 р/сут) и метформина (по 1000 мг 2 р/сут) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у пациентов СД2.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Велметия^® не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата, ситаглиптину и метформину.

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р 450 (CYP) CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2C19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД2, в том числе гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение AUC (11%), а также средней С_mах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечали увеличение AUC и С_mах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно при совместном однократном пероральном приеме ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и С_mах глибенкламида были высоко вариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации С_mах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения С_mах и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31% и 12% соответственно, а Т_1/2 снизился на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных С_mах и AUC метформина на 20% и 9%, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Т_mах и Т_1/2 метформина не изменились. В основе — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60% увеличением концентрации С_mах метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Велметия^® и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приема.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2): метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2 и транспортеров ингибиторов выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ).

При совместном применении с метформином:

-     Ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

-     Индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие.

-     Ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.

-     Ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. Гипогликемическое действие метформина могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Велметия^®, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Общая информация

Режим дозирования препарата Велметия^® должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг и метформина 2000 мг.

Препарат Велметия^® следует принимать 2 р/сут во время еды, с постепенным увеличением дозы метформина при необходимости с целью минимизации возможных НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина.

Рекомендации по дозированию

Начальная доза препарата Велметия^® зависит от текущей гипогликемической терапии.

Препарат Велметия^® следует принимать 2 р/сут во время еды, целиком, не разжевывая.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином

Рекомендуемая начальная доза препарата Велметия^® для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин

При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов доза препарата Велметия^® должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины

Начальная доза препарата Велметия^® должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут. Начальную дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним НР со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонисты РРАRγ-рецепторов (тиазолидиндионы)

Начальная доза препарата Велметия^® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации НР со стороны ЖКТ.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или инсулин

Начальная доза препарата Велметия^® должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 р/сут и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата с целью минимизации НР со стороны ЖКТ. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Велметия^® не проводилось. Любые изменения в лечении СД2 должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.

Применение у пациентов в особых клинических группах

У пациентов с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек до начала применения препарата Велметия^® и на фоне проводимой терапии (не реже 1 раза в год); у пациентов с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще — каждые 3–6 месяцев.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²) не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м²) применение препарата противопоказано, так как таким пациентам требуется более низкая доза ситаглиптина и метформина — не более 50 мг и 1000 мг в сутки соответственно.

У пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата Велметия^® у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

У пожилых пациентов

Так как основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, риск развития, связанного с метформином лактоацидоза с возрастом, увеличивается.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет

Исследований эффективности и безопасности применения комбинации ситаглиптина и метформина в данной возрастной категории не проводилось.

Прекращение приема препарата при процедурах введения йодсодержащих контрастных препаратов

Прием препарата Велметия^® необходимо прекратить пациентам с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² и ˂60 мл/мин/1,73 м², с наличием в анамнезе заболеваний печени, алкоголизмом или сердечной недостаточности или у пациентов, которым йодсодержащий контраст будет вводиться внутриартериально, до или во время исследования. Следует повторно оценить рСКФ через 48 часов после процедуры. Возобновление приема препарата Велметия^® возможно при подтверждении стабильной функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QТ, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. раздел «Фармакодинамика. Влияние на электрофизиологию сердца»). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (І фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином НР при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление еще не всосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин  умеренно  диализируется: по данным клинических исследований в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина — гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.

·      Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из вспомогательных веществ препарата Велметия^®.

·      Сахарный диабет 1 типа.

·      Почечная недостаточность или нарушение функции почек (рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м²).

·      Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:

-     дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания,

-     состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания).

·      Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.

·      Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).

·      Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»).

·      Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.

·      Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.

·      Беременность, период грудного вскармливания.

·      Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе).

·      Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

·      Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

·      Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной возрастной категории).

С осторожностью

-     У пожилых пациентов (см. раздел «Особые указания»);

-     У пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

-     При одновременном применении с дигоксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Велметия^® в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Данные о проникновении в грудное молоко животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах, риск возникновения НР у ребенка нельзя исключить. Применение препарата Велметия^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Отпускают по рецепту.

Препарат Велметия^® не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

Исследования на животных показали отсутствие влияния терапии монопрепаратами ситаглиптина и метформина на фертильность. Исследование комбинации ситаглиптина и метформина на животных не проводилось.

Применение у пожилых пациентов

Велметия^®

Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата Велметия^® нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особые указания. Мониторинг функции почек»).

Ситаглиптин

По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов (>65 лет) была сравнима с эффективностью и безопасностью у более молодых пациентов (<65 лет).

Метформин

Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали.

Острый панкреатит

Риск развития острого панкреатита связан с применением ДПП-4 ингибиторов. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина (с или без поддерживающего лечения), но очень редко сообщались случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Велметия^® и других потенциально опасных лекарственных препаратов, если острый панкреатит подтвердился, прием препарата Велметия^® не следует возобновлять. Следует проявлять осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся чаще всего при остром нарушении функции почек или сердечно-легочной болезни, или сепсисе. При остром нарушении функции почек происходит накопление метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (сильная рвота, диарея, лихорадка или сниженное потребление жидкости) метформин должен быть немедленно отменен и следует обратиться к врачу.

Препараты, которые могут резко ухудшать функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВС), следует назначать с осторожностью у пациентов, получавших метформин. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, не достигший адекватного контроля диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Врач и пациент должны быть осведомлены о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астениями и гипотермией с последующей комой. В случае предполагаемых симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическими лабораторными показателями является сниженное значение pН крови (<7,35), увеличенное содержание лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), увеличенные анионная разница и соотношение лактат/пируват.

Мониторинг функции почек

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат Велметия^® противопоказан при нарушении функции почек тяжелой степени тяжести, пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания. Метформин, Лактоацидоз») и должен быть временно отменен при состояниях, потенциально снижающих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом лечения метформином + ситаглиптином, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов необходимо оценить функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при ее выявлении препарат Велметия^® отменяют.

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Велметия^® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, могут подвергаться риску развития гипогликемии. Поэтому может быть необходимо снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Велметия^®, оценить другие возможные причины развития НР и назначить другую гипогликемическую терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимавших ДПП-4 ингибиторы, включая ситаглиптин, сообщались пострегистрационные случаи возникновения буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Велметия^®.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Велметия^® следует прекратить на время проведения хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или восстановления перорального приема и при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной.

Введение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к контрастно-индуцированной нефропатии, которая в свою очередь приводит к накоплению метформина и повышенному риску развития лактоацидоза.

Следует прекратить прием препарата Велметия^® до или во время исследования и не возобновлять лечение в течение, по крайней мере, 48 ч после исследования при условии, что почечная функция была повторно оценена и признана стабильной (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Велметия^® в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) РН крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Велметия^® и принять другие соответствующие корректирующие меры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Велметия^® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина. Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Велметия^® с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Обзор профиля безопасности

Терапевтических клинических исследований комбинированных таблеток метформин + ситаглиптин не проводилось, однако была показана биоэквивалентность комбинированных таблеток метформин + ситаглиптин и сочетанный прием ситаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о серьезных НР, включавших панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемия отмечалась при приеме препарата в сочетании с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин

Таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены ниже (Таблица 1) по системно-органным классам MedDRA и частоте. Частоты определены как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–˂1/10); нечасто (≥1/1000–˂1/100); редко (≥1/10000–<l/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (не может быть установлена на основании доступных данных).

Таблица 1. Частота НР, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии ситаглиптина и метформина и при пострегистрационном наблюдении.

• E11 - Инсулиннезависимый сахарный диабет