Ко-Диротон таблетки для приема внутрь блистер 20 мг +12,5 мг 30 шт

Взрослым в возрасте от 18 лет:

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Для приема внутрь.

Таблетку следует принимать каждый день приблизительно в одно и то же время.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида у пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными препаратами (в дозах, аналогичных в комбинированном препарате).

Обычная доза составляет 1 таблетка в сутки.

Если желаемый терапевтический эффект не достигнут при применении в течение 2–4 недель, то дозу можно увеличить до 2 таблеток в сутки.

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе комбинированного препарата Ко-Диротон (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза гидрохлоротиазида составляет 100 мг, лизиноприла – 80 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях КК 30 мл/мин или ниже (т.е. при тяжелой почечной недостаточности).

Препарат Ко-Диротон не следует применять в качестве начальной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с КК 30-80 мл/мин препарат Ко-Диротон можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в виде монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5-10 мг.

Пациенты с предшествующим лечением диуретиками

После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы лекарственного препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.

В клинических исследованиях эффективность и переносимость лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были одинаковы как у пожилых, так и у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

В диапазоне доз 20-80 мг эффективность лизиноприла была одинаковой у пожилых пациентов (65 лет и старше) и более молодых пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

У пожилых пациентов с артериальной гипертензией монотерапия лизиноприлом была так же эффективна в отношении снижения диастолического АД, как и монотерапия либо гидрохлоротиазидом, либо атенололом в клинических исследованиях. Если у пациента пожилого возраста наблюдается снижение функции почек, следует скорректировать начальную дозу лизиноприла (см. подраздел "Пациенты с почечной недостаточностью").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ко-Диротон у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ и/или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав  препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• анурия;
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия (риск развития печеночной комы);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан (применение препарата Ко-Диротон следует начинать не раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации сакубитрил/валсартан, см. разделы  "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Среди НЛР наиболее часто наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1-10% пациентов). По данным клинических исследований нежелательные эффекты были умеренно выраженными, носили транзиторный характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, классифицированы по системно-органным классам и частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Гидрохлоротиазид

Лизиноприл

* Очень редко у некоторых пациентов отмечалось нежелательное прогрессирование гепатита до печеночной недостаточности. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида, прием препарата следует прекратить; пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

** Сообщалось о развитии симптомокомплекса, включающего в себя один или несколько следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Немеланомный рак кожи: на основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. также разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза – риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Применение препарата Ко-Диротон во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов 2-й половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Лизиноприл

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше и, по возможности, назначить альтернативную терапию. Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов ингибиторов АПФ во время I триместра беременности не позволяют сделать окончательные выводы. Тем не менее, нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности во время беременности, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ является необходимым.

Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод и новорожденного (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, олигогидрамнион, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Если ингибитор АПФ применялся начиная с II триместра беременности, рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Грудное вскармливание

В период лечения препаратом Ко-Диротон необходимо отменить грудное вскармливание.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Высокие дозы тиазидов вызвают интенсивный диурез и могут ингибировать выработку грудного молока. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания, применение указанной комбинации противопоказано. На время грудного вскармливания желательно применять препараты с более хорошо изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказан при выраженной почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин).

Другие гипотензивные препараты

При применении в комбинации с другими гипотензивными препаратами может наблюдаться аддитивное снижение артериального давления. Одновременный прием с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может еще больше снизить АД.

Следует избегать одновременного применения лизиноприла с лекарственными препаратами, содержащими алискирен (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного лекарственного средства, воздействующего на РААС (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Лекарственные средства, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременный прием ингибиторов АПФ и комбинации сакубитрил + валсартан противопоказан из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Риск ангионевротического отека может также повышаться при одновременном применении ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом), ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрилом), вилдаглиптином или активаторами тканевого плазминогена (см. раздел "Особые указания").

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечались случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсичности. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск токсического действия лития. Одновременное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").

Калийсодержащие пищевые добавки, калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители поваренной соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови

Благодаря своим калийсберегающим свойствам лизиноприл, как правило, ослабляет калийуретическое действие тиазидных диуретиков. Хотя концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов прием лизиноприла может вызывать гиперкалиемию. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменителей поваренной соли могут существенно повышать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек или сахарным диабетом. При назначении лизиноприла одновременно с другими препаратами, повышающими концентрацию калия в сыворотке крови, например, триметопримом и ко-тримоксазолом (комбинация триметоприм + сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Таким образом, назначение препарата Ко-Диротон одновременно с вышеуказанной группой препаратов не рекомендуется. При необходимости одновременного применения комбинации гидрохлоротиазид + лизиноприл с данными препаратами лечение следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

В связи с увеличением риска развития гипокалиемии следует с осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно c препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, некоторыми противоаритмическими средствами, некоторыми нейролептиками и другими препаратами.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии

При одновременном применении определенных средств для общей анестезии, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ возможно усиление антигипертензивного действия (см. раздел "Особые указания").

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту

НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут и неселективные НПВП) при длительном применении могут снижать антигипертензивное и диуретическое действие ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков. НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект, повышая концентрацию калия в сыворотке крови, и могут привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты, как правило, носят обратимый характер. В редких случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.

Препараты золота

При одновременном применении ингибиторов АПФ и инъекционных препаратов золота (например, натрия ауротиомалат) чаще наблюдались нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию лица, тошнота, головокружение и снижение АД, которые могут быть очень тяжелыми).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазидные диуретики могут снижать чувствительность артерий к норадреналину, но в недостаточной степени, чтобы вызвать неэффективность прессорных аминов для терапевтического применения.

Гипогликемические средства

Применение тиазидных диуретиков может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. Этот эффект чаще всего возникает в течение первых недель комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек. Потребность пациентов в других сахароснижающих препаратах, включая инсулин, может повыситься, понизиться или остаться неизменной.

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, ГКС, АКТГ или слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Следует ожидать, что гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать другие лекарственные препараты, приводящие к повышенному выведению калия и гипокалиемии (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).

Гипокалиемия может развиваться при одновременном применении с ГКС  или АКТГ.

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут увеличивать концентрацию кальция в сыворотке крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция или витамина D дозу подбирают в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может повышать чувствительность сердечной мышцы к токсическому действию сердечных гликозидов или усиливать ее реакцию (например, приводить к повышенной желудочковой возбудимости).

Колестирамин и колестипол

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается под действием колестипола или холестирамина. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать как минимум за 1 час до или через 4-6 часов после приема указанных препаратов.

Недеполяризирующие миорелаксанты

Тиазидные диуретики могут повышать чувствительность к действию недеполяризирующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Триметоприм

При одновременном применении ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков с триметопримом возрастает риск развития гиперкалиемии.

Соталол

Вызванная тиазидными диуретиками гипокалиемия может повышать риск развития аритмии, спровоцированной соталолом.

Аллопуринол

При одновременном применении ингибиторов АПФ с аллопуринолом увеличивается риск поражения почек и развития лейкопении.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина возрастает риск поражения почек и развития гиперкалиемии. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Одновременное применение циклоспорина может увеличивать риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может развиться гиперкалиемия. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Ловастатин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина возрастает риск развития гиперкалиемии.

Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие (см. раздел "Особые указания").

Другая сопутствующая терапия

Тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных реакций амантадина.

Постуральная гипотензия может усилиться при одновременном приеме алкоголя, барбитуратов или анестетиков.

Гидрохлоротиазид

Симптомы:   повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность. Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, снижение АД, шок;
• со стороны нервной системы - слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
• со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей - полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
• лабораторные показатели - гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Лечение:  при передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или ИВЛ. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и почечную функцию до их нормализации.

Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Лизиноприл

Данные о передозировке у человека ограничены.

Симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

Лечение: инфузия физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и/или в/в введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например, индукция рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. раздел "Особые указания"). Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина. При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показана установка электрокардиостимулятора. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Таблетки круглые, плоскоцилиндрические, с фаской, светло-зеленого цвета с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. На одной стороне выгравирован символ "С44".

Вспомогательные вещества: маннитол, алюминиевый лак на основе красителя индиготина (Е132), краситель железа оксид желтый (Е172), крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, магния стеарат.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Таблетки круглые, плоскоцилиндрические, с фаской, светло-голубого цвета с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. На одной стороне выгравирован символ "С43".

Вспомогательные вещества: маннитол, алюминиевый лак на основе красителя индиготина (Е132), крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, магния стеарат.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального регистра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточный рак кожи (БКРК) и плоскоклеточный рак (ПКРК)] при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует рассказать о риске развития НМРК и порекомендовать регулярно осматривать кожный покров с целью выявления новых очаговых поражений. Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует порекомендовать соблюдать профилактические меры, в частности ограничить воздействие солнечного света и УФ-лучей, а в случае воздействия – использовать соответствующие защитные средства.

Подозрительные изменения кожи следует тщательно оценить, в том числе возможно проведение биопсии и гистологического исследования. Кроме того, следует пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРК в анамнезе (см. также раздел "Побочное действие").

Клинически выраженная артериальная гипотензия

Клинически выраженная артериальная гипотензия редко развивается на фоне артериальной гипертензии при отсутствии осложнений, но более вероятна при гиповолемии, вызванной, например, применением диуретиков, ограничением потребления поваренной соли, диализом, диареей или рвотой, либо в случае тяжелой ренин-зависимой артериальной гипертензии (см. разделы "Побочное действие"  и  "Лекарственное взаимодействие"). У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

Подбор дозы и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной артериальной гипотензии начинают под тщательным медицинским наблюдением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью препарат следует применять с особой осторожностью, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии следует уложить пациента на спину и, если необходимо, ввести изотонический раствор хлорида натрия в виде в/в инфузии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата. После восстановления ОЦК и нормализации АД  терапию можно возобновить в меньшей дозе или начать применение любого из компонентов препарата в форме монотерапии.

У некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), но с нормальным или низким АД, применение лизиноприла может привести к дополнительному снижению АД. Этот эффект ожидаем и не является основанием для прекращения лечения. В случае если артериальная гипотензия становится клинически выраженной, может потребоваться снизить дозу или отменить комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом или обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Доказано, что одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы "Фармакологическое действие" и  "Лекарственое взаимодействие").

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением врача и с регулярным контролем функции почек, концентрации электролитов в крови и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано.

Почечная недостаточность

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек, и они неэффективны при значениях КК  30 мл/мин или ниже (что соответствует тяжелой почечной недостаточности).

Комбинацию гидрохлоротиазид + лизиноприл не следует принимать пациентам с почечной недостаточностью (КК  80 мл/мин или менее), кроме случаев, когда в результате индивидуального подбора доз отдельных компонентов определена необходимость применения доз, содержащихся в таблетке комбинированного препарата.

У пациентов с сердечной недостаточностью после начала применения ингибиторов АПФ может развиться артериальная гипотензия, которая, в свою очередь, может привести к ухудшению функции почек. У таких пациентов отмечались случаи острой почечной недостаточности (как правило, обратимого характера).

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие изменения были обратимыми после отмены терапии. Они особенно характерны для пациентов с почечной недостаточностью. При наличии вазоренальной гипертензии риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. Лечение таких пациентов следует начинать с минимальных доз лизиноприла и осторожно повышать их под тщательным медицинским наблюдением. В течение первых недель лечения с применением комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида следует контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного предшествующего заболевания почек при одновременном применении лизиноприла и диуретика может наблюдаться повышение (как правило, небольшое и временное) концентрации мочевины в крови и сывороточного креатинина.

Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. Может потребоваться снижение дозы и (или) отмена диуретика и (или) лизиноприла.

Предшествующий прием диуретиков

Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии комбинацией гидрохлоротиазид + лизиноприл. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Трансплантация почки

Не следует назначать препарат пациентам после трансплантации почки, поскольку опыт такого применения отсутствует.

Анафилактоидные реакции у пациентов на гемодиализе

Применение комбинации гидрохлоротиазид + лизиноприл не показано у пациентов, которым требуется диализ по причине почечной недостаточности.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможно развитие анафилактоидных реакций при проведении определенных процедур гемодиализа (например, с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью AN69® и афереза ЛПНП декстран-сульфатом). У таких пациентов показано использование диализных мембран другого типа или гипотензивных препаратов другого класса.

Анафилактоидные реакции, связанные с проведением афереза ЛПНП

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ развивались опасные для жизни анафилактические реакции у пациентов, которым проводился аферез ЛПНП декстран-сульфатом. Избежать таких реакций можно путем временной отмены ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку при минимальном нарушении водно-электролитного баланса может развиться печеночная кома (см. раздел "Противопоказания").

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром холестатической желтухи или гепатита с переходом в фульминантный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема комбинации гидрохлоротиазид + лизиноприл следует отменить комбинацию и поместить пациента под медицинское наблюдение.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении средств для анестезии, вызывающих снижение АД, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД  путем восполнения ОЦК.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

На фоне терапии ингибиторами АПФ и тиазидными диуретиками может снижаться толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов, включая инсулин. При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. В ходе лечения тиазидными диуретиками может проявиться латентный сахарный диабет.

При применении тиазидных диуретиков также может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

У некоторых пациентов лечение тиазидными диуретиками может привести к гиперурикемии и (или) развитию подагры. Однако лизиноприл может повышать почечную экскрецию мочевой кислоты и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Нарушение электролитного баланса

Как и у любых пациентов, получающих диуретики, необходимо проводить регулярный контроль концентрации электролитов сыворотки крови.

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота. В жаркую погоду у пациентов, страдающих отеками, может наблюдаться гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов, как правило, бывает незначительный и не требует лечения. Установлено, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой, приводя к незначительному и кратковременному повышению концентрации кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию вследствие ингибирования секреции альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект, как правило, незначителен. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек, сахарным диабетом и (или) у пациентов, принимающих калийсодержащие пищевые добавки (включая калийсодержащие заменители соли), калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), другие препараты, способствующие повышению концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в т.ч.  лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани. Ангионевротический отек может развиться в любое время на фоне приема препарата. В таком случае прием лизиноприла необходимо немедленно прекратить, назначить соответствующее лечение и наблюдать за состоянием пациента до полного разрешения симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту может потребоваться длительное наблюдение, так как назначения антигистаминных средств и кортикостероидов может быть недостаточно.

В очень редких случаях ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на дыхательных путях. В подобных случаях необходимо провести экстренную терапию с введением адреналина и (или) обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы ангионевротический отек на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдается чаще, чем у пациентов других рас.

У пациентов с ангионевротическим отеком, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, в анамнезе риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение ингибиторов АПФ и комбинации сакубитрил + валсартан противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение комбинацией сакубитрил + валсартан следует начинать не раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Ко-Диротон. Прием препарата Ко-Диротон следует начинать не раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы комбинации сакубитрил + валсартан (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (например, отеку дыхательных путей или языка, с нарушением дыхательной функции или без него) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, назначать рацекадотрил, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптин следует с осторожностью.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут отмечаться даже при отсутствии симптомов аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются данные об обострении или прогрессировании системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Десенсибилизация

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых насекомых), возникали анафилактоидные реакции. Подобных реакций удавалось избежать при временной отмене ингибитора АПФ перед процедурой, однако эти реакции возникали вновь при непреднамеренном повторном приеме ингибиторов АПФ во время проведения десенсибилизации.

Нейтропения/агранулоцитоз

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и проходят после отмены ингибитора АПФ. С особой осторожностью следует назначать лизиноприл пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, а также при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний.

Раса

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы, возможно, в связи с тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель. Как правило, кашель непродуктивный, длительный и прекращается после отмены лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Препараты лития

Одновременный прием ингибиторов АПФ и препаратов лития в целом не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Допинг-контроль

Данный лекарственный препарат содержит гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам допинг-пробы.

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается жизненно необходимым, женщины, планирующие беременность, должны прекратить прием препаратов этого класса и заменить их на другие гипотензивные препараты, прием которых безопасен во время беременности. При подтверждении беременности применение ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение (см. разделы "Противопоказания" и "Беременность и лактация").

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с выпадением поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах и появляются, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Прежде всего необходимо как можно быстрее прекратить прием препарата. Если внутриглазное давление не снизится, может потребоваться неотложное консервативное лечение или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида были зарегистрированы очень редкие случаи тяжелой острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают в себя одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить препарат Ко-Диротон и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее возникал ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Влияние на способность  к управлению транспортными средствами и  механизмами

Как и все гипотензивные препараты, комбинированные препараты лизиноприла и гидрохлоротиазида могут оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, особенно в начальный период лечения, при изменении дозы препарата или при одновременном воздействии алкоголя. Выраженность такого влияния зависит от индивидуальной чувствительности организма.

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учитывать, что на фоне терапии возможно появление головокружения и утомляемости.

.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Ко-Диротон представляет собой фиксированную комбинацию гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика, и лизиноприла, ингибитора АПФ. Оба компонента обладают взаимодополняющим механизмом антигипертензивного действия.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида (ГХТ) уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч.

Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Немеланомный рак кожи (НМРК): на основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида  и НМРК. В одно исследование были включены 71 533 случая базально-клеточного рака кожи (БКРК) и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКРК); группу контроля составили 1 430 833 и 172 462 субъекта группы контроля соответственно. Применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (суммарная доза ≥50000 мг) было ассоциировано со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1.29 (95% доверительного интервала (ДИ): 1.23-1.35) для БКРК и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) для ПКРК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи прослеживалась как для БКРК, так и для ПКРК. В другом исследовании описана возможная взаимосвязь между раком губы (ПКРК) и приемом гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы сопоставляли с 63 067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака губы с ОШ 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6); при более высокой суммарной дозе гидрохлоротиазида (около 25 000 мг) значение ОШ увеличивалось до 3.9 (3.0-4.9), а при наиболее высокой суммарной дозе (около 100 000 мг) значение ОШ составило 7.7 (5.7-10.5) (см. также раздел "Особые указания").

Лизиноприл

Лизиноприл - ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к физической нагрузке. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности, лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Начало антигипертензивного действия - в течение 1 часа после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из ЖКТ. После приема внутрь в дозе 100 мг C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1.5-2.5 ч. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения - почками (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет от 5.6 до 14.8 ч (в среднем 6.4 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью T_1/2 гидрохлоротиазида составляет в среднем 11.5 ч, а у пациентов с КК менее 30 мл/мин - 20.7 ч.

Лизиноприл

Всасывание

На основании выведения с мочой, средняя степень абсорбции лизиноприла составляет приблизительно 25% и имеет межиндивидуальную вариабельность (6–60%) во всех тестируемых дозах (5-80 мг).  C_max достигается примерно через 7 часов после приема внутрь.

Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, за исключением циркулирующего АПФ.. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде.  После многократного приема эффективный T_1/2 лизиноприла составляет 12.6 ч. У здоровых добровольцев клиренс лизиноприла составляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение сывороточной концентрации характеризуется наличием продолжительной конечной фазы, от которой не зависит накопление препарата. Вероятно, конечная фаза отражает насыщаемое связывания с АПФ и не является пропорциональной дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Острый инфаркт миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда отмечается тенденция к увеличению времени, требуемого для достижения  сывороточной C_max.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м².

Таблица 1.  Показатели фармакокинетики лизиноприла у различных групп пациентов с заболеваниями почек после многократного приема препарата в дозе 5 мг

При КК от 30 до 80 мл/мин среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при КК от 5 до 30 мл/мин наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа. После 4-часового сеанса гемодиализа отмечено снижение концентрации лизиноприла в плазме в среднем на 60% (при величине диализного клиренса 40-55 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция (AUC) препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста наблюдаются более высокие значения концентрации лизиноприла в плазме крови, а также более высокие значения AUC  (приблизительно на 60%) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия