Полайви лиофилизат для приготовления раствора для инфузий флакон 140 мг фл.1 шт

Показания

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя Cmax асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а AUC от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (±966) сут×нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный Т1/2 в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Cmax составила 6.82 (±4.73) нг/мл; Tmax - приблизительно 2.5 сут, терминальный Т1/2 - приблизительно 4 сут. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

Всасывание

Препарат Полайви® вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный Vd асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом P-gp (Р-гликопротеина), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/сут.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 60-89 мл/мин, n=361) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или общего билирубина >1.0-1.5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени ограничены.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по ЭКГ в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Лекарственное взаимодействие

Отдельных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAEв плазме при применении препарата Полайви® в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви®. Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий от белого до серовато-белого цвета; восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.

1 фл.
полатузумаб ведотин 140 мг

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг полатузумаба ведотина.

янтарная кислота - 8.27 мг, натрия гидроксид - 3.8 мг, сахароза - 288 мг, полисорбат 20 - 8.4 мг.

Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные×.

× с целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Режим дозирования

Препарат должен вводить квалифицированный медицинский персонал. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви® составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1 после введения преднизолона, препарат Полайви®, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1-5 каждого цикла.

Циклы 7 и 8 представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви® составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м2/сут в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м2 в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви® в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви®.

Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви® необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви® у пациентов с ранее нелеченной и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы с целью контроля периферической невропатии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 1 ниже.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви® при периферической невропатии

ПоказаниеСтепень тяжести периферической невропатии в день 1 любого цикла Коррекция дозы Ранее нелеченная ДБККЛ 2 степень тяжести* Сенсорная невропатия
Снизить дозу препарата Полайви® до 1.4 мг/кг.
- Если явление 2 степени тяжести сохраняется или возобновляется в день 1 следующего цикла, снизить дозу препарата Полайви® до 1.0 мг/кг.
- Если при дозе 1.0 мг/кг явление 2 степени тяжести возникает в день 1 следующего цикла, следует прекратить применение препарата Полайви®.
Двигательная невропатия
- Приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени.
- Возобновить применение препарата Полайви® в следующем цикле в дозе 1.4 мг/кг.
- Если при дозе 1.4 мг/кг явление 2 степени тяжести возникает в день 1 следующего цикла, следует приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени. Затем возобновить применение препарата Полайви® в дозе 1.0 мг/кг.
- Если при дозе 1.0 мг/кг явление 2 степени тяжести возникает в день 1 следующего цикла, следует прекратить применение препарата Полайви®.
При одновременном возникновении сенсорной и двигательной невропатии необходимо следовать наиболее строгим ограничениям, указанным выше 3 степень тяжести* Сенсорная невропатия
- Приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤2 степени.
- Снизить дозу препарата Полайви® до 1.4 мг/кг.
- Если доза была снижена ранее до 1.4 мг/кг, следует снизить дозу препарата Полайви® до 1.0 мг/кг. Если доза была снижена ранее до 1.0 мг/кг, следует прекратить применение препарата Полайви®.
Двигательная невропатия
- Приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени.
- Возобновить применение препарата Полайви® в следующем цикле в дозе 1.4 мг/кг.
- Если при дозе 1.4 мг/кг возникает явление 2-3 степени тяжести, следует приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени. Затем возобновить применение препарата Полайви® в дозе 1.0 мг/кг.
- Если при дозе 1.0 мг/кг возникает явление 2-3 степени тяжести, следует прекратить применение препарата Полайви®.
При одновременном возникновении сенсорной и двигательной невропатии необходимо следовать наиболее строгим ограничениям, указанным выше. 4 степень тяжести Следует прекратить применение препарата Полайви®. Рецидивирующая/рефрактерная ДБККЛ 2-3 степень тяжести Приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени.
При снижении тяжести явления до ≤1 степени в течение 14 дней включительно следует возобновить введение препарата в сниженной дозе 1.4 мг/кг и не повышать ее в дальнейшем.
Если доза была снижена ранее до 1.4 мг/кг, следует прекратить применение препарата Полайви®.
Если тяжесть явления не снизилась до ≤1 степени в течение 14 дней включительно, следует прекратить применение препарата Полайви®.   4 степень тяжести Следует прекратить применение препарата Полайви®.

* Можно продолжить введение терапии R-CHP

Для коррекции дозы при миелосупрессии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 2 ниже.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии

ПоказаниеСтепень тяжести миелосупрессии в день 1 любого циклаКоррекция дозыа Ранее нелеченная диффузная ДБККЛ Нейтропения 3-4 степени тяжести Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН до >1000/мкл.
При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно в рамках цикла терапии возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.
При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7:
- возобновить применение всех препаратов, при этом рассмотреть снижение дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25-50%;
- если ранее доза циклофосфамида и/или доксорубицина была снижена на 25%, рассмотреть снижение дозы одного или обоих препаратов на 50%. Тромбоцитопения 3-4 степени тяжести Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя тромбоцитов до >75000/мкл.При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.
При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл после дня 7:
- возобновить применение всех препаратов, при этом рассмотреть снижение дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25-50%;
- если ранее доза циклофосфамида и/или доксорубицина была снижена на 25%, рассмотреть снижение дозы одного или обоих препаратов на 50%. Рецидивирующая/рефрактерная диффузная ДБККЛ Нейтропения 3-4 степени тяжестиa Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН до >1000/мкл.При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.
При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7:
- возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м2 до 70 мг/м2 или с 70 мг/м2 до 50 мг/м2;
- если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м2, следует прекратить применение всех препаратов Тромбоцитопения 3-4 степени тяжестиa Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя тромбоцитов до >75000/мкл.
При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.
При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл после дня 7:
- возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м2 до 70 мг/м2 или с 70 мг/м2 до 50 мг/м2;
- если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м2, следует прекратить применение всех препаратов.

а Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы с целью контроля инфузионных реакций (см.раздел "Особые указания") см. таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви® при инфузионных реакциях

ПоказаниеСтепень тяжести инфузионной реакции в день 1 любого циклаКоррекция дозы Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная ДБККЛ Инфузионная реакция 1-3 степени тяжести Прервать инфузию препарата Полайви® и провести поддерживающее лечение. При первом появлении хрипов в легких, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.
При повторном появлении хрипов в легких или крапивницы 2 степени тяжести или возобновлении любого симптома 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.
В остальных случаях после полного разрешения симптомов инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения на 50% от таковой до прерывания инфузии. При отсутствии симптомов, связанных с инфузионной реакцией, скорость инфузии можно увеличить с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин.
В следующем цикле инфузию препарата Полайви® следует проводить в течение 90 мин. При отсутствии инфузионных реакций последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин. Необходимо проводить премедикацию во всех циклах терапии. Инфузионная реакция 4 степени тяжести Незамедлительно остановить инфузию препарата Полайви®.
Провести поддерживающее лечение.
Полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

Дозирование в особых случаях

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекции дозы препарата Полайви® у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Следует избегать введения препарата Полайви® у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5×ВГН). При введении препарата Полайви®пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определяемой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Безопасность и эффективность препарата Полайви® у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви® предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви® должна составлять 90 мин. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 мин после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 мин. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 мин после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви® и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви® следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви® и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению".

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом.

Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви® следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви®. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви® следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви®, следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви® для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви® (мг/кг) × масса тела (кг)/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви® и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 мин при комнатной температуре (9-25°С) или 24 ч при температуре 2-8°С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви® не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви® и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви® предназначен только для однократного применения.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде в/в инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической невропатии.

У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

Противопоказания к применению

• повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;

• активные тяжелые инфекции (см. раздел "Особые указания");

• беременность;

• период грудного вскармливания;

• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Нарушение функции почек тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата у детей и подростков возрасте до 18 лет.

Ограничения для детей

Противопоказан

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Ограничения для пожилых пациентов

Возможно применение

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени средней и тяжелой степени; пациентам после пересадки печени.

Ограничения при нарушениях функции печени

Применяется с осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Полайви® во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви®, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Полайви® и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви®, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Ограничения при беременности

Противопоказан

Ограничения при кормлении грудью

Противопоказан

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции почек тяжелой степени; в терминальной стадии почечной недостаточности; пациентам, которые находятся на диализе.

Ограничения при нарушениях функции почек

Применяется с осторожностью