Кипролис лиофилизат 60 мг фл.1 шт

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, другие противоопухолевые средства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы,

селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров

основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не

оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов.

Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в

доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность

протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной

миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется

минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении

непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной

(CT-L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы

препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2

вызывало устойчивое (≥ 80%)

ингибирование CT-L активности протеасомы. Дополнительно, введение карфилзомиба в

дозе 20 мг/м2

приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и

субъединиц мультикаталитического эндопептидазподобного комплекса 1 (MECL1)

иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно.

Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы

карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата

с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования

протеасомы.

При применении более высокой дозы, - 56 мг/м2

, отмечалось не только более выраженное

ингибирование субъединиц CT-L (≥ 90%), по сравнению с дозами 15 – 20 мг/м2

, но также и

более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2).

Ингибирование субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 при применении препарата в дозе

56 мг/м2

увеличилось примерно на 8%, 23% и 34% соответственно по сравнению с дозами

15-20 мг/м2

. Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения

в виде 2-10 минутной инфузии и 30-минутной инфузии для обоих исследованных уровней

дозы (20 и 36 мг/м2

).

Фармакокинетика

Всасывание

После 2-10 минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2

,

максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)

составляли 4232 нг/мл и 379 нг•ч/мл, соответственно. При многократном введении

препарата Кипролис в дозах 15 и 20 мг/м2

, значения системной экспозиции (AUC) и периода

полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что

свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении

препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2

отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и

AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение Cmax по сравнению с Сmax достигнутой при

2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2

, отмечено

повышение в 2,5 раза AUC (948 нг•ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2

, а Cmax (2079 нг/мл)

была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м2

вводимой в виде инфузии в течение от 2 до

10 минут.

Распределение

Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании

20 мг/м2

составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками

плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до

4 мкмоль.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами,

присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и

образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и

диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба

являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп.

Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в

общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной

биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозах ≥ 15 мг/м2

карфилзомиб быстро выводится из

системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤ 1 часа в первый день

первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и

превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб

преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается

интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Особые группы пациентов

Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об

отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность

В исследование фармакокинетики препарата было включено 33 пациента с рецидивными

или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли: n = 31;

гемобластозы: n = 2) с нормальной функцией печени (концентрация билирубина ≤ верхней

границы нормального диапазона; аспартатаминотрансфераза [АCТ] ≤ верхней границы

нормального диапазона, n = 10), с нарушением функции печени легкой степени тяжести

(билирубин > 1-1,5 × верхняя граница нормального диапазона или АCТ > верхней границы

нормального диапазона, при этом билирубин ≤ верхней границы нормального диапазона,

n = 14) или нарушением функции печени средней степени тяжести (билирубин

> 1,5-3 × верхняя граница нормального диапазона; любая активность АCТ, n = 9).

Параметры фармакокинетики карфилзомиба не оценивались у пациентов с тяжелым

нарушением функции печени (билирубин > 3 × верхняя граница нормального диапазона

при любой активности АCТ). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился

внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2

в 1 и 2 дни, и в дозе 27 мг/м2

— в 8, 9, 15 и

16 дни первого цикла. Если пациенты хорошо переносили препарат, начиная со второго

цикла он использовался в дозе 56 мг/м2

. Исходная функция печени не оказывала значимого

влияния на общее значение системной экспозиции (AUClast) карфилзомиба после его

однократного или многократного введения (отношение среднегеометрических значений

AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2

в 16 день первого цикла терапии у

пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по

сравнению с пациентами, имевшими нормальные функциональные показатели, составило

144,4% и 126,1%, соответственно; при введении в дозе 56 мг/м2

в первый день второго

цикла — 144,7% и 121,1%, соответственно). Однако у пациентов с наличием нарушения

функции печени легкой или средней степени тяжести на момент исходной оценки, у всех

из которых были солидные опухоли, отмечалось повышение частоты патологических

изменений функции печени, нежелательных явлений ≥ 3 степени и серьезных

нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени

(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух специализированных исследованиях у

пациентов с нарушением функции почек.

В первое исследование было включено 50 пациентов с множественной миеломой с

нормальной функцией почек (клиренс креатинина (ККр) > 80 мл/мин; n = 12), с

нарушением функции почек легкой степени (ККр 50-80 мл/мин; n = 12), средней степени

(ККр 30-49 мл/мин; n = 10) и тяжелой степени (ККр < 30 мл/мин; n = 8) степени, а также

пациентов, находящихся на хроническом диализе (n = 8). Препарат Кипролис в виде

монотерапии вводился внутривенно в течение от 2 до 10 минут в дозах до 20 мг/м2

.

Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после

введения препарата в дозе 15 мг/м2

во время первого цикла терапии, и в дозе 20 мг/м2

— во

время второго цикла терапии. Во второе исследование было включено 23 пациента с

рецидивирующей множественной миеломой, имевших значения клиренса

креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13), а также пациенты с терминальной почечной

недостаточностью (ТСПН), требовавшей диализа (n = 10). Результаты оценки параметров

фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 27 мг/м2

(30-ти минутная инфузия) в 16 день первого цикла, а затем в дозе 56 мг/м2

в первый день

второго цикла терапии.

Результаты обоих исследований показали, что функция почек не оказывала значимого

влияния на значения экспозиции карфилзомиба после его однократного и многократного

введения. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при введении препарата в

дозе 15 мг/м2

в первый день первого цикла терапии у пациентов с легкой, средней и тяжелой

степенью выраженности почечной недостаточности, а также находящихся на хроническом

диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 124,36%;

111,07%; 84,73% и 121,72%, соответственно. Соотношения среднегеометрических значений

AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2

в 16 день первого цикла терапии, а

также в дозе 56 мг/м2

в первый день второго цикла терапии у пациентов с ТСПН по

сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 139,72% и 132,75%,

соответственно. В первом исследовании значения экспозиции (AUClast) метаболита M14

(пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита)

возрастали в 2-3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени

выраженности, соответственно, и в 7 раз — у пациентов, требовавших проведения диализа.

Во втором исследовании значения экспозиции метаболита M14 были выше

(приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентамис нормальной

функцией почек. Данный метаболит не имеет известной биологической активности.

Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще

отмечались у пациентов, имевших нарушение данной функции на момент исходной оценки.

Каждый флакон содержит:

Действующее вещество: 60 мг карфилзомиба.

Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH)

Показания к применению

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и

дексаметазоном либо только с дексаметазоном показан для лечения множественной

миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей

противоопухолевой терапии.

Монотерапия препаратом Кипролис рецидивирующей и рефрактерной множественной

миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая

бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному

веществу препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в

частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами

изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, с субстратами P-gp (в частности с

дигоксином, колцихином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени

тяжести.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции

мужчин и женщин

Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие препарат Кипролис

(и/или их половые партнеры), должны использовать эффективные контрацептивы в

процессе терапии и в течение 1 месяца после ее завершения.

Невозможно исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов на фоне

терапии карфилзомибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами»). Кроме того, учитывая повышение риска венозных тромбоэмболий на фоне

терапии карфилзомибом, во время терапии карфилзомибом женщины должны избегать

использования гормональных контрацептивов, которые сами по себе ассоциируются с

повышением риска тромбозов (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Если пациентка в настоящее время получает пероральные или другие гормональные

контрацептивы, ассоциированные с повышением риска тромбоза, данная пациентка должна

быть переведена на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение

всей длительности терапии и в течение 3 месяцев после ее завершения, если их половые

партнеры женского пола беременны либо обладают репродуктивным потенциалом и не

используют эффективные контрацептивы.

Беременность

Данные об использовании карфилзомиба у беременных отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, препарат Кипролис

может вызывать повреждение плода при использовании в период беременности. Препарат

Кипролис не должен использоваться в период беременности. Если препарат Кипролис

используется в период беременности или при наступлении беременности у пациентки на

фоне терапии данным препаратом, данная пациентка должна быть проинформирована о

потенциальном риске для плода.Леналидомид структурно подобен талидомиду, который является известным тератогеном

для человека и способен вызываться тяжелые, угрожающие жизни дефекты развития у

плода. При использовании леналидомида в период беременности следует ожидать

тератогенного эффекта данного препарата. Необходимо соблюдать требования Программы

по профилактике беременности у пациенток, получающих леналидомид, во всех случаях,

за исключением ситуаций, когда имеется надежная информация о том, что данная

пациентка не обладает репродуктивным потенциалом (см. инструкцию по применению

леналидомида).

Грудное вскармливание

Сведения о возможности карфилзомиба или его метаболитов экскретироваться в грудное

молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата,

невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следовательно, в качестве превентивной меры, грудное вскармливание противопоказано в

течение курса терапии препаратом Кипролис и минимум 2 дней после ее завершения.

Фертильность

Исследований влияния на фертильность у животных не проводилось.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Кипролис должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт

использования противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Доза препарата рассчитывается на основе площади поверхности тела пациента (ППТ).

Пациенты, у которых ППТ составляет более 2,2 м2

, должны получать препарат в дозе,

рассчитанной для ППТ равной 2,2 м2

. При изменении массы тела на ≤ 20% модификации

дозы не требуется.

Препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном препарат Кипролис

вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух

последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16 день) с

последующим перерывом в 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 1. Каждый

период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м2

(максимальная доза – 44 мг) во

время первого цикла (в первый и второй дни). При хорошей переносимости необходимо

повышение дозы на восьмой день первого цикла до 27 мг/м2

(максимальная доза – 60 мг).

Начиная с 13 цикла, инфузии препарата Кипролис в восьмой и девятый дни пропускаются.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития

неприемлемой токсичности.

Проведение терапии препаратом Кипролис в комбинации с леналидомидом и

дексаметазоном в течение более чем 18 циклов должно быть основано на индивидуальной

оценке соотношения пользы и рисков, поскольку данные о переносимости и токсичности

карфилзомиба после 18 циклов терапии ограничены.

При применении в комбинации с препаратом Кипролис леналидомид вводится в дозе 25 мг,

перорально, в 1-21 дни, дексаметазон — в дозе 40 мг, перорально или внутривенно, в 1, 8,

15 и 22 дни цикла длительностью 28 дней. Снижение начальной дозы леналидомида

должно осуществляться в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по

применению, например, у пациентов при наличии исходной почечной недостаточности.

Дексаметазон должен быть принят за 30 минут - 4 часа до введения препарата Кипролис.

Способ введения

Препарат Кипролис вводится внутривенно путем инфузии. Доза 20/27 мг/м2

вводится в

течение 10 минут. Доза 20/56 мг/м2

должна быть введена в течение 30 минут.

Не допускается струйное или болюсное введение препарата Кипролис.

Система для внутривенных инфузий должна быть промыта физиологическим раствором

натрия хлорида или 5% раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после

введения препарата Кипролис.

Не допускается смешивание препарата Кипролис или одновременная инфузия с другими

лекарственными средствами.

Общие меры предосторожности

Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. В связи с этим следует соблюдать

осторожность при приготовлении препарата Кипролис и обращении с ним. Рекомендуется

использовать перчатки и другие защитные средства.

Несовместимость

Исследования совместимости не проводились, в этой связи данный лекарственный

препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Кипролис, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, не следует смешивать с

раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

В число наиболее серьезных нежелательных реакций, которые могут развиться во время

лечения препаратом Кипролис входят: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда,

остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальная болезнь легких, пневмонит, острый

респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочная

гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая

почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, желудочнокишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение,

тромбоцитопения, печеночная недостаточность, реактивация вируса гепатита B, синдром

задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ), тромботическая микроангиопатия и

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром

(ТТП/ГУС). В клинических исследованиях препарата Кипролис кардиотоксичность и

одышка обычно развивались на ранних этапах терапии (см. раздел «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов)

были: анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, повышенная

температура, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м2, затем повышалась до 27 мг/м2 в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м2

в исследовании 2011-003 (см. раздел

«Фармакодинамика»). Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в

группе препарата Кипролис и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в

группе препарата Кипролис, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-

009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае

со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2%,

KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%,

KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

В исследовании 20160275, в рамках которого проводилось сравнение терапии препаратом

Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и терапии препаратом

Кипролис в комбинации только с дексаметазоном (Kd), летальные исходы вследствие

нежелательных явлений в течение 30 дней с момента применения последней дозы какоголибо из этих препаратов наблюдались у 10 % пациентов в группе KdD и у 5 % пациентов в

группе Kd. Наиболее распространенной причиной летального исхода у пациентов обеих

групп являлось развитие инфекции (5 % в группе KdD и 3 % в группе Kd). Риск

возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с

терапией, был выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьезные нежелательные

явления отмечались у 56 % пациентов в группе KdD и 46 % пациентов в группе Kd.

Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями в группе KdD по

сравнению с группой Kd были: анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению

с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп

(4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %).