Эниксум 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл раствор для инъекций ампула 0,6 мл 10 шт

Фармакодинамика

У людей эноксапарин, вводимый п/к в дозе 1,5 мг/кг, характеризуется более высоким соотношением анти-Ха- к анти-IIa-активности (среднее значение ± стандартное отклонение, 14±3,1) (расчет по площади под кривой антифакторная активность-время) по сравнению с гепарином (среднее значение ± стандартное отклонение, 1,22±0,13). Повышение до 1,8 раза по сравнению с контрольными значениями наблюдалось для тромбинового времени и АЧТВ. Применение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (концентрация 100 мг/мл) п/к каждые 12 ч у пациентов в одном крупном клиническом исследовании привело к достижению значения АЧТВ 45 с или меньше у большинства пациентов (n=1607). В/в болюсное введение 30 мг эноксапарина натрия, сразу за которым следовало п/к введение в дозе 1 мг/кг, приводило к удлинению АЧТВ до 50 с после инъекции. Среднее удлинение АЧТВ в 1-й день было примерно на 16% больше, чем на 4-й день.

Фармакокинетика

Абсорбция

Изучение фармакокинетики эноксапарина натрия проводилось с использованием концентрации 100 мг/мл. Максимальная активность в отношении антифактора Ха и антитромбина (антифактор IIa) наблюдается через 3–5 ч после п/к инъекции эноксапарина натрия. Средняя максимальная анти-Ха-активность составляла 0,16 МЕ/мл (1,58 мкг/мл) и 0,38 МЕ/мл (3,83 мкг/мл) после п/к введения в дозе 20 и 40 мг соответственно. Средняя (n=46) максимальная анти-Ха-активность составляла 1,1 МЕ/мл в состоянии равновесия у пациентов с нестабильной стенокардией, получавших эноксапарин натрия 1 мг/кг п/к каждые 12 ч в течение 14 дней. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к введения в дозе 1,5 мг/кг, оцененная на основе анти-Ха-активности, составляет приблизительно 100% у здоровых субъектов.

В/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 30 мг с последующим немедленным п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч обеспечивало начальный максимальный уровень анти-Ха-активности 1,16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, соответствующую 84% от равновесного состояния. Равновесное состояние достигается на 2-й день лечения.

Фармакокинетика эноксапарина натрия близка к линейной в рекомендуемом диапазоне доз. После многократного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день и 1,5 мг/кг 1 раз в день у здоровых добровольцев равновесное состояние достигается на 2-й день со средней экспозицией примерно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровни активности эноксапарина в состоянии равновесия хорошо предсказываются по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения в дозе 1 мг/кг 2 раза в день равновесное состояние достигается с 4-го дня со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и средними максимальными и минимальными уровнями активности примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно. Основываясь на фармакокинетике эноксапарина натрия, это различие в равновесном состоянии является ожидаемым и находится в пределах терапевтического диапазона.

Хотя клинические исследования не проводились, предполагается, что концентрация эноксапарина натрия 150 мг/мл приведет к антикоагулянтной активности, аналогичной наблюдаемой при концентрациях 100 и 200 мг/мл при той же дозе. При ежедневной п/к инъекции эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 25 здоровым пациентам мужского и женского пола с использованием концентрации 100 или 200 мг/мл были получены следующие фармакокинетические профили (см. табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры¹ через 5 дней п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день с использованием концентраций 100 или 200 мг/мл

До начала применения эноксапарина натрия следует по возможности прекратить прием ЛС, которые могут повысить риск развития кровотечения. Такие ЛС включают антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, салицилаты, НПВС (включая кеторолак), дипиридамол или сульфинпиразон. Если совместное применение необходимо, проводить его следует при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. «Меры предосторожности»).

В/в или п/к, режим дозирования зависит от показаний и индивидуальных особенностей пациента.

Симптомы: случайная передозировка эноксапарина натрия может привести к геморрагическим осложнениям.

Лечение: инъекции эноксапарина натрия можно в значительной степени нейтрализовать медленным в/в введением протамина сульфата (1% раствор). Доза протамина сульфата должна быть равна дозе введенного эноксапарина натрия: следует ввести 1 мг сульфата протамина, чтобы нейтрализовать 1 мг эноксапарина натрия, если он применялся в предыдущие 8 ч. Инфузия 0,5 мг протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть введена, если эноксапарин натрия был введен более чем за 8 ч до протамина или если было определено, что требуется вторая доза протамина. Вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть назначена, если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным. Если с момента последней инъекции эноксапарина натрия прошло по крайней мере 12 ч, введение протамина может не потребоваться, однако даже при более высоких дозах протамина АЧТВ может оставаться выше, чем после введения гепарина. Во всех случаях активность антифактора Ха никогда полностью не нейтрализуется (максимум около 60%). Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать передозировки протамина сульфата. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, протамина сульфат следует назначать только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

Известная гиперчувствительность к эноксапарину натрия (например, зуд, крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции) (см. «Побочные действия») или к гепарину или продуктам из свинины; активное сильное кровотечение; иммуноопосредованная гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе в течение последних 100 дней или наличие циркулирующих антител (см. «Меры предосторожности»).

В испытаниях, проведенных на животных, наблюдался плацентарный перенос эноксапарина натрия. Данные ретроспективного когортного исследования у женщин, включавшего 693 живорожденных, и данные, полученные в испытаниях на животных, позволяют предположить, что применение эноксапарина натрия не увеличивает риск серьезных аномалий развития плода.

Беременность, как состояние, создает повышенный риск развития тромбоэмболии, который еще выше у женщин с тромбоэмболическими заболеваниями и некоторыми сопутствующими состояниями с высокими факторами риска. Достаточных исследований не проводилось, но беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца могут подвергаться еще более высокому риску развития тромбоза (см. «Меры предосторожности»).

Беременные женщины с тромбоэмболическими заболеваниями, в т.ч. с механическими протезами клапанов сердца, а также с наследственными или приобретенными тромбофилиями, имеют повышенный риск других материнских осложнений и потери плода независимо от типа используемого антикоагулянта.

Все пациенты, получающие антикоагулянты, в т.ч. беременные женщины, подвержены риску развития кровотечения. Беременные женщины, получающие эноксапарин натрия, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития кровотечения или чрезмерной антикоагуляции. Следует использовать антикоагулянт с наиболее коротким действием. Кровоизлияние может произойти в любом месте и привести к смерти матери и/или плода.

Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода и матери при применении эноксапарина натрия во время беременности.

Неизвестно, влияет ли мониторинг активности антифактора Ха и корректировка дозы (по масссе тела или активности антифактора Ха) эноксапарина натрия на его безопасность и эффективность применения во время беременности.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. В ретроспективном исследовании были изучены данные о 604 женщинах, которые применяли эноксапарин натрия во время беременности. В общей сложности 624 беременности привели к появлению 693 живорожденных. У 63 женщин отмечено 72 геморрагических события (11 серьезных). Имелось 14 случаев неонатального кровотечения. Частота серьезных врожденных аномалий живорожденных младенцев (2,5%) была аналогична фоновой.

Имеются пострегистрационные сообщения о гибели плода при применении эноксапарина натрия у беременных женщин. Причинно-следственная связь в этих случаях не установлена. Оценку этих случаев усложняют недостаточные данные, наличие основного заболевания и возможность неадекватной антикоагуляции.

Имеются данные клинического исследования с применением эноксапарина натрия у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца (см. «Меры предосторожности»).

Тератологические исследования, проведенные на беременных крысах и кроликах при п/к дозах эноксапарина, которые в 15 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (по сравнению с максимальной рекомендованной суточной дозой 2 мг/кг), показали отсутствие доказательств тератогенности или фетотоксичности эноксапарина натрия. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, эноксапарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли эноксапарин натрия с грудным молоком. У кормящих крыс проникновение эноксапарина или его метаболитов с молоком очень ограничено. Нет информации о влиянии эноксапарина или его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в эноксапарине натрия и любые возможные побочные действия у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возникшие от применения этого ЛС или из-за материнских заболеваний.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях какого-либо ЛС, не может напрямую сравниваться с частотой этих реакций в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Во время клинических исследований по одобренным показаниям эноксапарин натрия получали 15918 пациентов. Среди них 1228 пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений получали эноксапарин для профилактики ТГВ после абдоминальных операций, 1368 — для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, 711 — для профилактики ТГВ при сильно ограниченной подвижности во время острой болезни, 1578 — для профилактики ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, 10176 — для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и 857 — для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее. Дозы эноксапарина в клинических исследованиях для профилактики ТГВ после операций на брюшной полости и по замене тазобедренного или коленного сустава или у больных с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания варьировали от 40 мг п/к 1 раз в день до 30 мг п/к 2 раза в день. В клинических исследованиях по профилактике ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза составляла 1 мг/кг каждые 12 ч, а в клинических исследованиях лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST дозы эноксапарина натрия составляли 30 мг в виде в/в болюсной инъекции с последующим п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч.

Геморрагия

Данные о случаях развития серьезных кровотечений в ходе клинических исследований эноксапарина натрия приведены в таблицах 14–19.

Таблица 14

Эпизоды серьезного кровотечения после абдоминальной и колоректальной хирургии¹