Дулоксетин Канон 60 мг капсулы кишечнорастворимые 28 шт

-     Депрессия;

-     Болевая форма периферической диабетической нейропатии;

-     Генерализованное тревожное расстройство;

-     Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация (С_max) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приема препарата.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации (ТС_max) с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).

Распределение

Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90%), в основном с альбумином и α₁‑кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-конъюгат 5-гидрокси,6-метокси дулоксетина).

Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Продолжительность периода полувыведения (Т_1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.

Особые группы пациентов

Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.

Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т_1/2 препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.

Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН — хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения С_max и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) продолжительность Т_1/2 дулоксетина была примерно на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что С_max у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т_1/2 был, примерно, в 3 раза длиннее.

СИОЗСН для перорального применения.

Механизм действия

Хотя точные механизмы антидепрессивного, подавляющего боль центрального происхождения и анксиолитического действия дулоксетина у человека неизвестны, считается, что они связаны с потенцированием серотонинергической и норадренергической активности в ЦНС.

Фармакодинамика

Доклинические исследования показали, что дулоксетин является сильным ингибитором обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина и менее сильным ингибитором обратного захвата дофамина. Дулоксетин не обладает значительным сродством к дофаминергическим, адренергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК-рецепторам in vitro. Дулоксетин не ингибирует МАО.

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (см. «Меры предосторожности»).

Электрофизиология сердца: эффект приема дулоксетина в дозе 160 и 200 мг 2 раза в день (в 2,7 и 3,3 раза превышающей МРДЧ соответственно) до достижения равновесного состояния, оценивался в рандомизированном двойном слепом двустороннем перекрестном исследовании с участием 117 здоровых взрослых женщин. Удлинения интервала QT не выявлено. Применение дулоксетина, по-видимому, связано с зависимым от концентрации, но не клинически значимым укорочением интервала QT.

Фармакокинетика

T_1/2 дулоксетина составляет около 12 ч (диапазон от 8 до 17 ч), а его фармакокинетика является дозозависимой (пропорциональна дозе) в терапевтическом диапазоне доз. C_ss в плазме крови обычно достигается через 3 дня приема дулоксетина. Выведение дулоксетина происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Всасывание

После перорального приема дулоксетина в форме капсул с замедленным высвобождением он хорошо всасывается. Средняя задержка начала всасывания (T_lag) составляет 2 ч, а T_max дулоксетина в плазме крови — 6 ч после приема. После вечернего приема задержка всасывания составляет 3 ч, а кажущийся клиренс дулоксетина увеличивается на 1/3 по сравнению с утренним приемом.

Пища не влияет на C_max дулоксетина, но увеличивает T_max с 6 до 10 ч и незначительно снижает степень абсорбции (AUC) приблизительно на 10%.

Распределение

Кажущийся V_d составляет в среднем около 1640 л. Дулоксетин в значительной степени (>90%) связан с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Взаимодействие дулоксетином и других ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы крови полностью не изучено. Почечная или печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания дулоксетина с белками плазмы крови.

Метаболизм

Биотрансформация и выведение дулоксетина у человека оценивались после перорального приема ¹⁴C-меченного дулоксетина. Дулоксетин составляет около 3% от общего количества радиоактивного вещества в плазме крови, что указывает на его интенсивный метаболизм с образованием множества метаболитов. Основные пути биотрансформации дулоксетина включают окисление нафтильного кольца с последующими конъюгацией и дальнейшим окислением. И CYP1A2, и CYP2D6 катализируют окисление нафтильного кольца in vitro. Метаболиты, обнаруженные в плазме крови, включают 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфат.

Выведение

В моче было обнаружено множество дополнительных метаболитов, некоторые из которых представляют собой лишь незначительные пути выведения. В моче присутствуют только следовые (<1% от дозы) количества неизмененного дулоксетина. Бóльшая часть (около 70%) дозы дулоксетина выводится с мочой в виде метаболитов, около 20% — с калом. Дулоксетин подвергается интенсивному метаболизму, однако основные циркулирующие метаболиты значительного вклада в фармакологическую активность дулоксетина не вносят.

Особые группы пациентов.

Дети. C_ss дулоксетина в плазме крови была сопоставима у детей в возрасте от 7 до 17 лет и взрослых пациентов. Средняя концентрация дулоксетина в равновесном состоянии была приблизительно на 30% ниже у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Прогнозируемые с помощью модели C_ss дулоксетина в плазме крови у детей в возрасте от 7 до 17 лет в основном находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов, и не превышали этот диапазон концентраций.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Дулоксетин вводили в рацион мышей и крыс в течение 2 лет. У самок мышей, получавших дулоксетин в дозе 140 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для детей, в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Доза, не вызывающая эффекта, составляла 50 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей). У самцов мышей, получавших дулоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для детей), заболеваемость опухолями не увеличивалась.

У крыс поступающие с пищей дозы дулоксетина до 27 мг/кг/сут для самок (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей) и до 36 мг/кг/сут для самцов (в 1,4 раза выше МРДЧ, установленной для детей) не увеличивали частоту возникновения опухолей.

Мутагенность

Дулоксетин не продемонстрировал признаков мутагенности в бактериальном тесте обратной мутации in vitro (тест Эймса) и признаков кластогенности в тесте хромосомных аберраций in vivo на клетках костного мозга мыши. Кроме того, дулоксетин не продемонстрировал признаков генотоксичности в тесте генных мутаций на клетках лимфомы мыши in vitro или в тесте внепланового синтеза ДНК in vitro в первичных гепатоцитах крысы, а также не вызывал обмена сестринских хроматид в костном мозге китайского хомячка in vivo.

Вияние на фертильность

Пероральное введение дулоксетина самцам или самкам крыс до и во время спаривания в дозах до 45 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела) не повлияло на спаривание или фертильность.

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Эффективность дулоксетина была установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях для следующих популяций пациентов.

Большое депрессивное расстройство (Major Depressive Disorder — MDD): 4 краткосрочных исследования (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) и 1 исследование поддерживающей терапии (MDD-5) у взрослых пациентов.

Генерализованное тревожное расстройство (Generalized Anxiety Disorder — GAD): 3 краткосрочных исследования у взрослых пациентов (GAD-1, GAD-2 и GAD-3), 1 исследование поддерживающей терапии у взрослых пациентов (GAD-4), 1 краткосрочное исследование у пациентов пожилого возраста (GAD-5) и 1 краткосрочное исследование у детей в возрасте от 7 до 17 лет (GAD-6).

Боль при диабетической периферической нейропатии (Diabetic Peripheral Neuropathic Pain — DPNP): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 12 нед (DPNP-1 и DPNP-2).

Фибромиалгия (Fibromyalgia — FM): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 3 и 6 мес (FM-1 и FM-2) и 1 исследование у подростков в возрасте от 13 до 17 лет продолжительностью 13 нед (FM-4).

Хроническая скелетно-мышечная боль (Chronic Low Back Pain — CLBP): 2 исследования с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 12–13 нед (CLBP-1 и CLBP-3) и 1 исследование с участием взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед (OA-1).

Кроме того, ниже приводится краткая информация о следующих исследованиях, которые не продемонстрировали эффективность: исследование FM-3 (исследование у взрослых пациентов с фибромиалгией продолжительностью 16 нед), исследование CLBP-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 13 нед) и исследование OA-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед).

Большое депрессивное расстройство у взрослых

Эффективность дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов была установлена в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов (от 18 до 83 лет), отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV ed.).

В исследованиях MDD-1 и MDD-2 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день (n=123 и 128 соответственно) или плацебо (n=122 и 139 соответственно) в течение 9 нед.

В исследовании MDD-3 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 20 или 40 мг 2 раза в день (n=86 и 91 соответственно) или плацебо (n=89) в течение 8 нед.

В исследовании MDD-4 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 40 или 60 мг 2 раза в день (n= 95 и 93 соответственно) или плацебо (n=93) в течение 8 нед.

Во всех четырех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось улучшением общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAMD-17) (таблица 1). Дополнительных преимуществ дозы, превышающей 60 мг/день не выявлено.

Во всех этих клинических исследованиях анализ взаимосвязи между результатами лечения и возрастом, полом и расовой принадлежностью не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности на основе данных характеристик пациента.

Таблица 1

Суммарные результаты первичной эффективности в исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.

Для селективных ИМАО обратимого действия, таких как моклобемид, риск возникновения серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, совместное применение ИМАО обратимого действия и дулоксетина не рекомендуется.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%. Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует использовать меньшие дозы дулоксетина.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2

Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5‑гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются системой изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.

Препараты, влияющие на ЦНС

Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны, трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.

Серотониновый синдром

В редких случаях при совместном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, фенидин и триптофан.

Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекарственных взаимодействий in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические препараты

В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.

Антациды и антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов

Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применении дозы в 40 мг.

Индукторы изофермента CYP1A2

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже.

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90%). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая.

Нельзя добавлять препарат Дулоксетин Канон в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Депрессия

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.

Ответ на терапию обычно отмечается через 2–4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 мг до 120 мг/сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день, вне зависимости от времени приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сутки, разделенных па равные дозы.

Концентрация дулоксетина в плазме крови характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Оценку ответа на терапию следует проводить после 2-х месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.

Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)

Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Дулоксетин Канон составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.

Продолжение лечения: эффективность препарата Дулоксетин Канон в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3-х месяцев. Эффективность препарата Дулоксетин Канон не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение препарата Дулоксетин Канон противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Дулоксетин Канон нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.

Возраст

Пациентам пожилого возраста для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе свыше 60 мг в день для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приема препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Рекомендуется применение препарата у пациентов ≥ 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности применения этой возрастной категорией пациентов.

Отмена терапии

Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1–2 недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приемом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приемом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.

Симптомы

Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях на животных основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.

Лечение

Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматической и поддерживающей терапии. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приема препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.

-     Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-     Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);

-     Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;

-     Возраст до 18 лет (отсутствует клинический опыт применения дулоксетина у пациентов данной возрастной группы);

-     Дефицит сахарозы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-     Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;

-     Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);

-     Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);

-     Неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью

Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин).

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности.

Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дистресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Период грудного вскармливания

Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14% от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии дулоксетином.

По рецепту.

Обострение маниакального/гипоманиакального состояния

Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе.

Эпилептические припадки

Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.

Мидриаз

Наблюдались случаи мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении дулоксетина у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Повышение артериального давления

В единичных случаях отмечался подъем артериального давления в период лечения дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления.

Суицидальное поведение

Опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением. Также как прием других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН), прием дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжен с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Применение дулоксетина у пациентов младше 18 лет не исследовалось, поэтому препарат Дулоксетин Канон не предназначен для использования у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приемом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной группы не установлена. В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах.

Повышенный риск кровотечений

СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений, в том числе желудочно-кишечных (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), аспирин) и пациентам со склонностью к кровотечениям в анамнезе.

Гипонатриемия

Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия в сыворотке крови было ниже, чем 110 ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости. Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость). Признаки и симптомы, проявлявшиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения и судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

У пациентов, получающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин в комбинации с ИМАО или в течение, как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т_1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.

Нарушение функции печени и почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме крови. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.

Повышение активности печеночных ферментов

У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены дулоксетина. Серьезное повышение активности печеночных ферментов (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимся заболеванием печени.

Влияние на способность управления транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности

В ходе исследований дулоксетина не было выявлено нарушений психомоторных реакций, когнитивных функций и памяти. Однако прием препарата может сопровождаться сонливостью. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при необходимости управления транспортными средствами или работы с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.

В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 1.

• F32 - Депрессивный эпизод
• F33 - Рекуррентное депрессивное расстройство
• F41.1 - Генерализованное тревожное расстройство
• G63.2 - Диабетическая полиневропатия при болезнях (E10-E14+ с общим четвертым знаком .4)
• M13.9 - Артрит неуточненный